თავფურცელი

Веноактивные препараты во флебологии

 Микадзе И. Ш., Абзианидзе Г. А
Центр Ангиологии и Ангиохирургии ж/д Грузии

            Знания, накопленные за последнее время в области заболевания сосудов на­столько обширны и узкоспецифичны, что заниматься проблемами в этой ин­терес­нейшей области медицины должны квалифицированные специалисты.

            Понима­ние причин возникновения хронического нарушения венозного крово­обра­щения, а также знание тех процессов, которые привели к появлению симптомов болезни мо­жет дать ключ к лечению этой патологии. Особенно важно понять, что хроническая венозная недостаточность (ХВН) не является отдельно взятой патологией, а определяет степень нарушения венозного кро­во­тока при таких патологиях, как варикозное расши­рение вен, посттромботический симп­том, мальформация вен. Это особенно важно для понимания механизма действия различных препаратов, используемых для лечения ХВН.

            Симптомокомплекс хронического нарушения венозного кровотока проявляется тяжестью в ногах, усталостью, чувством «горячих ног», отеками, судорогами. В более позд­них стадиях, при длительном деиствии факторов венозной недостаточности, по­явля­ются склерозирование подкожной клетчатки –липодерматосклероз и индурация кожи с возможными проявлениями различных форм дерматитов и трофических язв.       Ранние проявления ХВН могут протекать на фоне «здоровых ног», когда нет никаких видимых признаков поражения вен или на фоне незначительных телеангио­экт­азий или небольшого ретикулярного варикоза.

            В комплексе лечебных мероприятий и средств большое место занимают пре­параты, обладающие ангиопротекторным эффектом, именуемые венотониками и обла­да­ющие своиствами уменьшать отеки, боли  и усталость в ногах, улучшать микро­цир­ку­ляцию.

            Сегодня существует довольно большое количество препаратов обладающих подобными свойствами и нет общей системы, позволяющей понять общие принципы действия существующих венотоников. Очевидно, на этом фоне необходимо выделить  основные фармакологические состовляющие каждого существующего препарата и конкретизировать их механизмы действия.

            Все существующие сегодня венотоники можно поделить на препараты из расти­тельного сырья и синтетические препараты. Остановившись на фармакоклинической характеристики каждого из них, мы можем классифицировать их в группы препаратов родственного происхождения и с единым механизмом действия.

ФЛАВОНОИДЫ

            Флавоноидами (flavus(латынь) – желтый), первые выделенные из растений фла­воноиды имели желтую окраску. Группа природных биологически активных соедине­ний - производных бензо-g-пирона [1, 2, 3], в основе которых лежит фенилпропановый скелет, состоящий из С6-С3-С6 углеродных единиц. В зависимости от степени окисления и гидроксили­ро­вания пропанового скелета С6-С3-С6 и положения фенильного радикала, флавоно­иды делятся на несколько групп: флавоны, флавононы, флавонолы.

            Комплекс флавоноидных соединений, способный снимать остроту авитаминоза С, уменьшая проницаемость и ломкость капиллярных сосудов, называют витамином Р (permeability - проницаемость). Типичным представителем витаминов группы Р яв­ляется гиспередин, открытый В.Б. Брукнером в 1936 году и содержащийся в зна­чи­тельных количествах в цитрусовых. В высушенных апельсиновых корках его содержа­ние может достигать 8 % [4].

            В кожуре цитрусовых, помимо флавононов и флавонов содержатся производ­ные кумарина [1, 5, 6 - 8]. Эриокридин, катехин, кверцетин (флавон желтых цвет­ков) и его гликозид рутин также относятся к витаминам группы Р. Последние исследо­ва­­ния показали наличие гесперидина в валериане, обладающий седативным и снотвор­ным эффектом [9].

            Из известных флавоноидов, наиболее успешно используемых в ангиологии, нужно отметить гесперитин, диосмин, рутин, эскулин.

            Препараты содержащие вышеперечисленые флавоноиды сегодня очень попу­ляр­ны - это Детралекс (Дафлон) ”Servier”, Франция; Венорутон “Zyma”, Швейцария; Троксевазин “Pharmacia-AD”, Болгария; Диовенор-600 (Флебодиа) “ ”, Франция.

            Диосмин и гесперидин являются состовляющими компдекса витамина Р, или цит­рина. Агликон диосмина это флавон диосметин,  агликон гесперидина флаванон гес­перитин [4]. Действие диосмина и гесперидина основано на его противоспалитель­ном эффекте, антиоксидантных свойствах, противоязвенном эффек­те, ингибированием цитохрома P (450) [3, 5, 6, 7, 10].

            Очищенный и микронизированный диосмин-90% и гесперидин-10% входят в состав детралекса (дафлон)[11, 12, 13, 14]. Получение микрочастиц флаво­ноидов c средним размером 1.79 мкм отличает этот препарат от его аналогов немикро­низированного диосмина с средним размером частиц 36.5 мкм - флебодиа (Диовенор-600) [11].

            Особое значение при использовании препаратов диосмина имеет его биодоступ­ность. Исследования Johnston A.M. (1994) показали увеличение биодоступности мик­ро­низированного диосмина по скорости поглощения и выведения препарата по сравне­нию с немикронизированным диосмином.

            Уменьшение размеров частиц диосмина привело к его лучшему всасыванию, что объясняет его лучший клинический эффект в сравнении с немикронизированым диосмином[11].

            В исследованиях Cospite M., Dominici A. (1989) подтверждено, что увеличение биодоступности микронизированного диосмина обеспечивает более высокий клини­ческий эффект в сравнении с немикронизированным диосмином. У пациентов прини­мавших микронизированный диосмин боль уменьшилась на 86% против 54%, а тя­жесть в ногах на 75% против 54% в группе больных с немикронизированным диосми­ном.

            Длительное применение препаратов содержащих диосмин и гесперидин (даф­лон, цикло 3 форт) в течении 6 месяцев позволяет снять отечный синдром при ХВН, уменьшить боль, судороги и тяжесть и парестезия, ускоряет заживление хронических ве­ноз­ных язв, их использование возможно при склеротерапии, хирургиическом лече­нии и компрессионной терапии [12, 13, 15].

            Дафлон (Детралекс) уменьшает ишемические и постишемические отеки, что очевидно связано с уменьшением миграции лейкоцитов [13, 16, 17, 18].

            Исследования действия диосмина и гесперидина при длительном лечении ХВН по основным симптомам – это тяжесть в ногах, дискомфорт, зуд, судороги, боль и оте­ки показали, что эти явления уменьшаются в течении двух месяцев. После одного года положительный эффект наступает более чем в 80% случаев [2, 19].

            Исследования показали, что одной из основных причин, приводящей к пора­жению эндотелия венозной стенки, является нейтрофильная агрессия и высвобождение лизо­сомальных ферментов. Венозная гипертензия является причиной активации ней­тро­филов и моноцитов. Этот механизм инициирует патологический процесс, который приводит к образованию венозных язв. Активизация лейкоцитов, адгезия и миграция приводит к высвобождению таких компонентов как цитокины, лейкотреины, свобод­ные радикалы, протеолитические ферменты, что является причиной нарушения микроцир­куляции и трофических изменений в тканях.

            Нарушения микроциркуляции в тканях связано с повыше­нием в плазме молекул VCAM, ICAM, ELAM ответственных за эндотелиальную адге­зию. Повышение уровня в плазме этих молекул при ХВН отмечено при длительной венозной гипертензии. Профессор Korthuis RJ. показал, что P-selectin играет основную роль в приграничном к эндотелию расположению в потоке крови лейкоцитов. В последствии наступает адгезиа лейкоцитов к эндотелию, модулированная молекулами иммуноглобулинов ICAM-1/CD54  и их лигандами MAC-1, CD11B/CD18.

             Нейтрофилы повреждают эндотелий в результате адгезии и миграции через стен­ку венул в ткани. Комплекс диосмин-гесперидин в составе препарата Дафлон, снижает уровень иммуноглобулинов, ответственных за адгезию к поверхности эндо­телия и деиствуя на нейтрофилы уменьшает этот эффект [16, 18, 20].

            Danielsson G, et al.,(2003) изучили действие дафлона-500 на показатели  актива­ции клеток белой крови по уровням экспрессии гранулоцитами и моноцитами молекул адгезии CD11b и CD18, а также интерлейкина 6 (IL-6), IL-8, растворимого E-selectin (sE-selectin), sL-selectin и sICAM-1. Исходный уровень экспрессии CD11b или CD18 на моноцитах изменились не значительно. Также не было значительных изменений на уровнях IL-6, IL-8 или растворимых молекул адгесии. Было заключено, что лечение флаво­нида­ми в течении 30 дней повысило экспрессию CD11b молекул адгесии на циркулиру­ющие гранулоциты [21].

            Противоспалительный и противоопухолевый эффект при лечением геспери­дином объясняется снижением продукции PGE2, двуокиси азота NO2, цикло­оксиге­назы-2 (COX-2), белка ответственного за синтез NO (iNOS) [22].

            По сравнению с рутозидами, диосмин и гесперидин оказались более эффектив­ными при лечении лимфовенозной недостаточности. Оценка эффективности лечения проводилась по таким клиническим показателям, как тяжесть в ногах, усталость, отеки и боль [23].

            Отмечено положительное влияние препарата – Дафлон-500 на эластичность веноз­ной стенки при хронических заболеваниях вен [24].

            Vanhoutte P.M. (1985) показал, что диосмин способен восстанавливать уровень пристеночного норадреналина до 70% при температуре 410 С, тем самым повышает сократительную способность вен[25].

            Duhault J., Pillion G (1992) исследуя действие препарата Детралекс (Дафлон) на норадренергический венозный тонус, так же показали, что что повышение венозного тонуса связано с повышением активности пристеночного норадреналина[26]. 

            Кроме того, исследования показали, что при приеме препарата Дафлон при ХВН в тканях повышается уровен Тс РО2  и снижается уровень Тс РСО2 [46(24)]. Дафлон- 500, уменьшая агрегацию клеток красной крови и ликвидируя отеки конечностей при ХВН убирает явления парэстезии и усталости ног [13].

            Длительное назначние препаратов микронизированного диосмина и геспери­дина совместно с эластической компрессией эффективно уменьшает венозную гипер­тен­зию и сокращает сроки заживления венозных язв [27, 28].

            Отмечено, что длительный (до одного года) прием препарата детралекс не влияет на показатели красной крови, лейкоцитарную формулу и гемоглобин. Однако, в редких случаях может вызвать явления гастралгии [2].

            Флавоноловый глюкозид рутин представляет собой 3-рамноглюкозид кверце­тина (агликон кверцетин). Софора японская  (Sophora japonica) и гречиха (fagopyrum esculentum moench., Polygonaceae) является основным источником получения рутина [4].

            Производные рутина входят в состав следующих лекарственных средств: Венорутон, Рутин. Рутозид, Аскорутин, Троксевазин.

            В сравнительном изучении лечебного действия венорутона и дафлона при ве­нозных микроангиопатиях было показано, что использование рутозида в дозе 2 гр. в день в течение 8 недель не менее эффективно, чем применение Дафлона-500 через 8 часов три раза в день [29, 30, 31]. В исследование были включены больные с ХВН, венозной гипертензией, отеком голени и липодер­ма­то­склерозом.

            Использование оксирутинов при лечении ХВН в дозе 2-3 г. в сутки эффективно снижает венозную гипертензию, при этом не наблюдались побочные эффекты и отме­че­на хорошая толерантность препаратов [32].

            Препарат Венорутон при ХВН оказывает благоприятное влияние на микро­цир­ку­ляцию и различные параметры плазмы, включая определение свободных радикалов в плазме [29, 33].

            Экспериментальные исследования показали, что рутин эффективен преиму­щест­венно при хронических воспалительных процессах [8].

            Одновременное использование в течении 16 недель кумарина и троксерутина (30 mg кумарин и 180 mg троксерутин) не приводит к изменениям функциональных тестов печени. Из обследованных 114 пациентов только у одного отмечалось появле­ние усталости [34].

            Интерсны данные по профилактике отеков во время длительных перелетов, при наз­начении Венорутона (hydroxyethyl rutosides) 1 g дважды в день в течении трех дней.  У 89% обследованных в контрольной группе отмечались отеки голени разнличной степени, сопровождающиеся чувством дискомфорта. В группе обследованных, прини­мавших венорутон отеки отмечались в 12 % случаев и не сопровождались болью и чувством дискомфорта в нижних конечностях [30].

            Одна из групп флавоноидов, которые имеют широкий спектр биологической активности - это проантоцианиды (процианидоловые олигомеры). Они способны уве­ли­чивать внутриклеточное содержание витамина С, снижать проницаемость и лом­кость капилляров, связывать свободные радикалы. Проантоцианиды поддерживают струк­ту­ру коллагена и препятствуют его разрушению. Экстракт виноградных зерен содержит галловые эфиры проантоцианидов, которые являются самыми активными из известных антиоксидантов. Сегодня различные фирмы выпускают множество биологических до­ба­вок содержащих проантоцианиды. Из известных препаратов можно отметить Эндо­те­лон (“Sanofi-Winthrop” - Франция), официально зерегистрированный в Российской федерации.

САПОНИНЫ: Следующая группа препаратов – сапонины, получаемые из конского каштана (Аеsculus hippocastanum L.). Их водные растворы при встряхи­ва­нии образуют пену, отсюда и их название - мыльный.

             Разные части растения содержат  сапонины, флавоноиды (рутин, кверцетин) и другие органические соединения. Важным фармакологически активным веществом является эсцин.

            Эсцин - из известных сапонинов самый распространенный тритерпеновый сапо­нин [30]. Принятый внутрь эсцин всасывается в желудочно-кишечном тракте, причем в течение первого часа абсорбируется около 50% препарата. Максимальная концентра­ция в сыворотке крови наступает через 2-3 часа после приема препарата. Длительность ангиопротекторного эффекта продолжается 16-20 часов. Период полувыведения сос­тавляет 20 часов. Эсцин выводится через почки полностью и повторно не реабсор­бирует­ся. При внутривен­ном. ввведе­нии вызывают гемолиз.

            Эсцин фракционируется в легкокристаллизующийся b-эсцин и водораство­ри­мый a-эсцин. Сила действия a-эсцина выражена больше, чем у b-эсцина, при одно­времен­ном снижении побочного гемолитического эффекта и уменьшении анафилакти­ческих реакций.

            Препараты содержащие эсцин: Эскузан-”Pharma Wernigerod”, “Jenafarm”, Германия; Репарил “Madaus”, Германия; Венен драже “CT-Arzneimittel”, Германия; Венэсцин (Polfa), Польская Республика; Аэсцин(Polfa) Польская Республика;

АЛКАЛОИДЫ СПОРЫНЬИ С α – АДРЕНОБЛОКИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ

            Спорынья – Claviceps purpurea Tulasne, класс сумчатых грибов Ascmycetes. Спорынья паразитирует на злаках, преимущественно на ржи.   Алкалоиды спорыньи широко используются в медицине, являясь ядами хра­нятся по списку Б.          

            Вызывая сужение капилляров, спорынья может стать причиной заболевания известного под названием «антонова огня» или иначе гангренозный эрготизм, приводящего к ган­грене пальцев и ушных раковин.

            Производные алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин мезилат, дитамин, кла­ви­гренин, эрготам), обладают выраженной α1 и α2-адреноблокирующей ак­тив­ностью, расширяют периферические сосуды, повышают тонус вен.

            Препараты этой группы следует применять при тяжелых формах ХВН под стро­гим врачебным контролем. Они противопоказаны при ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда, стенокардии, артериальной гипертензии, сепсисе, выра­женных на­ру­шениях функции печени и почек, в первом триместре беременности, в период лактации.

            Вазобрал (α-дигидроэргокриптина мезилат и триметилксантин) снижает агрега­цию тромбоцитов и эритроцитов, повышает периферический венозный тонус, умень­шает сосудистую проницаемость. Назначают по 2–4 мл (1–2 мерных пипетки) 2 раза в сутки. Разбавляют большим количеством воды, принимают во время еды.    Безопасность применения вазобрала в период беременности не доказана, назначение препарата кормящим матерям может привести к уменьшению лактации.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ВЕНОТОНИКИ: Классическим представителем венотоников синтетического происхождения яв­ля­ется трибенозид ( Тribеnоzidum ),  этил-3,5,6-три-О-бензил-D-глюкофуранозид. Си­но­­ни­мы: Гливенол “Ciba-Geigy”, Швейцария; Польфавенол, Трибенол.

            Полусинтетическое соединение - глюкофуранозид, производное из группы саха­ров. Терапевтическая доза составляет 800 мг в сутки. Курс лечения — не менее 1,5–2 месяцев.

            Трибенозид не аккумулируется в организме. Его 20% метаболизируется до бензой­ной кислоты, которая полностью метаболизируется и присутствует в организме, как  и гиппуровая кислота, которая не превышает нормальных концентраций и не аккуму­лируется в организме [35].

            При острых тромбофлебитах препарат не останавливает миграцию лейкоцитов в очаге восспаления [36]. Его целесообразно использовать при ХВН в стадии тро­фи­ческих расстройств [37].

            Трибенозид повышает тонус вен, улучшает микроциркуляцию; оказывает ка­пил­ляропротекторное действие, обладает антиаллергической и противовоспалительной активностью, являясь антагонистом брадикинина, гистамина и серотонина [38, 39, 40].

             Другим синтетическим ангиопротектором, который используют при лечении ХВН как вспомогательный венотоник, является кальция добезилат (Саlсii dobesilas)-2,5-Диокси-бензолсульфоната кальция дигидрат. Синонимы: Доксиум, Dobesifar, Dobе­silat-саlсium, Еtruval, Rоmiven, Stifarol, Тriсаtinе

            Действие препарата связано с увеличением активности тромбоцитов, уменьше­нием активности плазматических кининов (брадикинина; серотонин), а также непо­средственным влиянием на эндотелий сосудов.

            Препарат медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта; максимальная концентрация в крови после приема внутрь наблюдается через 5 - 6 ч. Как ионизи­ро­ван­­ное соединение практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Выводится в основном почками в течение 24 ч. Противопоказан при беременности.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: Группа комбинированных препаратов представляет сочетание в составе меди­камента представителей различных гликозидов из флаваноидов и сапонинов, алка­лои­дов спорыньи, синтетических составляющих. К ним можно отнести следующие препа­раты (Гинкор Форт  “Beaufour Ipsen”, Франция; Эскузан ”Pharma Wernigerod”, “Jenafarm”, Германия; Анавенол ”Lechiva”, “Galena”, Чешская Республика;  Цикло 3 форт (Флебодрилл) ”Pierre Fabre Medicament”, Франция;).

            Гинкор Форт. В состав препарата входят 300 мг троксерутина, 14 мг экстракта Гин­кго Двудольного и 300 мг гептаминола хлорида. Гептаминол хлорид, компонент пре­парата Гинкор Форт синтетический алкалоид. Его действие проявляется сокращением межмышечных вен и венозных синусов в нижних конечностях. Кроме того, он стимулирует контрактильную актив­ность правых отделов сердца.

            Анавенол — комбинированный препарат в виде драже, содержащих 1,5 мг эску­лина, 0,5 мг дигидроэргокристина и 30 мг рутина.

            Дигидроэргокристин повышает тонус вен за счет прямого влияния на гладкую мус­кулатуру. Рутин и эскулин снижают проницаемость и хрупкость капилляров. Про­ти­­вопоказан при беременности и в период лактации.

            Эскузан (Pharma Wernigerod). Капли для приема внутрь. Препарат содержит 50–60 мг густого экстракта семян конского каштана, что соответствует 10 мг эсцина, 5 мг тиамина гидрохлорида, а также флавоноид эскулин. Препарат используется, как эсуин содержащий препарат, однако необходимо учитывать, что в его составе есть вещества обладающие кумариноподобным эффектом.

            Цикло 3 форт (Флебодрилл) ”Pierre Fabre Medicament”, Франция, Содержит экстракт иглицы (с титрованным 22%-ным содержанием стероловых гликозидов), гес­пе­ридин, аскорбиновая кислоту. Действие связано с прямым стимулированием пост­синаптических α -адренергических рецепторов гладкомышечных клеток сосудистой стенки, снижает проницаемость и увеличивает резистентность капилляров. Суточная доза препарата составляет 3 капсулы после еды.

            Клиническое применение Цикло 3 форт и Цикло 3 крем показало его  эффективность при варикозной болезни. К концу курса лечения скорость венозного кровотока выросла на 40-45% и приблизилась к нор­маль­ным значениям. У больных с посттромботической болезнью эти показатели увеличи­лись не более, чем на 10% [41]. Отмечается его более высокая эффективность при лече­нии лимфовенозной недостаточности в сравнении гидроксирутозидами [23].

К преимуществам этой группы препаратов можно отнести то, что различные составляющие обеспечивают многокомпонентное действие. Составными ком­по­­­нента­ми, входяших в тот или иной препарат, объясняется его механизм действия:  повышения тонуса вен, антиоксидантная защита, снижения проницаемости сосудистой стенки, улучшения метаболических процессов в тканях, антиаллергическая и противо­воспалительная активность,  прямого гемодинамического влияния на мышечно-веноз­ную помпу голени, кумариноподобный эффект, улучшение лимфотического дренажа.

            Однако, назначение препарата предопределено фирмой изготовителем и огра­ничивает возможности врача при подборе его дозы. Так, если увеличение дозы диос­мин-гесперидиновых препаратов или рутин содержащих медикаментов имеет довольно широкие пределы, то использование высоких доз медикаментов, содержащих алкало­иды с α - адреноблокирующей активностью или синтетических составляющих ограни­чивает врача в его выборе.

            Таким образом, существующие сегодня венотоники можно классифицировать по их составу и принадлежности к определенным группам биологически активных соединений и синтетических препаратов            и можно разделить на пять групп:

Флавоноидсодержащие препараты: детралекс (дафлон),  Диовенор-600 (Флебодиа), Венорутон, Троксевазин, Эндотелон

Сапонины: Репарил, Эсцин,  L-лизина эсцинат,

Алкалоиды с α - адреноблокирующей активностью (Алкалоиды спорыньи): вазобрал.

Синтетические венотоники: Трибенозид, Гливенол, Польфавенол, Трибенол, Кальция добезилат

Комбинированные препараты: Анавенол, Гинкор форт, Эскузан. Цикло 3 форт.

Литература:

 1.      Жуков Б.Н., Быстров С.А., Шевалиев Э.Г., Яровенко Г.В. Опыт использования препа­ратов цикло 3 форт и цикло 3 крем в лечении больн­ых с хронической венозной недостаточностью в условиях хирургического стационара //Ангиология и сосудистая хирургия.- 1999.- T.5,N. 3.- С. 33-37

2.      Муравьева Д.А., Фенольные соединения с двумя ароматическими кольцами. Фармакогнозия//.-Москва: «Медициа», 1978.- С.569-600.

3.      Belcaro G, Cesarone MR, Bavera P, et al. HR (Venoruton1000, Paroven, 0-[beta-hydroxyethyl]-rutosides) vs. Daflon 500 in chronic venous disease and microangiopathy: an independent prospective, controlled, randomized trial// J Cardiovasc Pharmacol Ther. -2002.- V.7, N.3.-P. 139-45.

4.      Beltramino R, Penenory A, Buceta AM. An open-label, randomised multicentre study comparing the efficacy and safety of CYCLO 3 FORT versus hydroxyethyl rutoside in chronic venous lymphatic insufficiency// Int Angiol.-1999.-V. 18, N.4.-P. 337-42.

5.      Boisseau MR. Pharmacological targets of drugs employed in chronic venous and lymphatic insufficiency// Int Angiol.- 2002.- V.21(2 Suppl 1).-p. 33-9.

6.      Boyle P, Diehm C, Robertson C. Meta-analysis of clinical trials of Cyclo 3 Fort in the treatment of chronic venous insufficiency// Int Angiol.- 2003.-V.22, N.3.-P.250-62.

7.      Caristi C, Bellocco E, Panzera V, et al. Flavonoids detection by HPLC-DAD-MS-MS in lemon juices from Sicilian cultivars// J Agric Food Chem.- 2003.-V.51, N.12.-P. 3528-34.

8.      Cesarone MR, Belcaro G, Brandolini R, Di Renzo A, Bavera P, Dugall M, Simeone E, Acerbi G, Ippolito E, Winford M, Candiani C, Golden G, Ricci A, Stuard S. // The LONFLIT4-Venoruton Study: a randomized trial--prophylaxis of flight-edema in venous patients.- Angiology.- 2003.-V.54, N.-P. 137-42.

9.      Cesarone MR, Incandela L, DeSanctis MT,et al. Variations in plasma free radicals in patients with venous hypertension with HR (Paroven, Venoruton; 0-(beta-hydroxyethyl)-rutosides): a clinical, prospective, placebo-controlled, randomized trial// J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2002.-V.7, Suppl 1.-P. 25-8.

10.  Cesarone MR, Incandela L, DeSanctis MT,et al. Treatment of edema and increased capillary filtration in venous hypertension with HR (Paroven, Venoruton; 0-(beta-hydroxyethyl)-rutosides): a clinical, prospective, placebo-controlled, randomized, dose-ranging trial// J Cardiovasc Pharmacol Ther.- 2002.-N. 7, Suppl 1.-P21-24.

11.  Chaika LA, Pankov EI.. Effect of tribenol on the activity of certain redox enzymes in inflamed venous walls// Farmakol Toksikol.- 1981.-V.44, N.1.-P. 74-77.

12.  Cospite M., Dominici A. Double-blind Study of the Pharmocodinamic and clinical activites of 5682 SE in venous insufficiency. Advanges if the new micronized form// Int Angiol.-1989.-N.8, Supple 2-P. 61-65.

13.  Danielsson G, Norgren L, Truedsson L, et al. Flavonoid treatment in patients with healed venous ulcer: flow cytometry analysis suggests increased CD11b expression on neutrophil granulocytes in the circulation// Vasc Med.- 2003.-V.8,N.2.-P. 83-88.

14.  De Caprio M, Vinci L, Giumetti D, Colitta G. Clinical experiences with a vasoprotective drug in the treatment of venous problems of the lower limbs// Clin Ter.-1982.-V.101, N.5.-P. 497-508.

15.  Duhault J., Pillion G. Mechanisme d,action de Daflon 500 mg. sur le tonus veineux noradrenergique// Art Veines.-1992.-N. 11.- P. 217-218.

16.  Endo H, Kawada A, Yudate T, et al. Drug eruption due to tribenoside// Contact Dermatitis.-1999.- V.41, N.4.-P. 223-225.

17.  Francoise Pitsch. Efficacy and safety of Detralex in Long-Term treatment of CVI// Phlebology. Lymfology.- 1998.- N. 33.- P. 19-25.

18.  Garner RC, Garner JV, Gregory S, et al. Comparison of the absorption of micronized (Daflon 500 mg) and nonmicronized 14C-diosmin tablets after oral administration to healthy volunteers by accelerator mass spectrometry and liquid scintillation counting// J Pharm Sci. – 2002.- V.91, N.1.- P. 32-40.

19.  Horvath M, Varsanyi M, Ladanyi A, Josfay A. The effects of azathioprine, clofibrate and tribenoside on leucocyte migration inhibition induced by vascular antigens in vascular disease// Allergol Immunopathol.-1982.-V.10, N.1.-P. 25-32.

20.  Incandela L, Belcaro G, Renton S, DeSanctis MT, Cesarone MR, Bavera P, Ippolito E, Bucci M, Griffin M, et al. HR (Paroven, Venoruton; 0-(beta-hydroxyethyl)-rutosides) in venous hypertensive microangiopathy: a prospective, placebo-controlled, randomized trial// J Cardiovasc Pharmacol Ther.- 2002.-N.7 Suppl 1.-P. 7-10.

21.  Johnston A.M. Effect of Micronization on Digestive Absorption of Diosmin// Phlebology.-1994.-N.9(Suppl 1).-P. 4-6.

22.  Kanaze FI, Gabrieli C, Kokkalou E, et al. Simultaneous reversed-phase high-performance liquid chromatographic method for the determination of diosmin, hesperidin and naringin in different citrus fruit juices and pharmaceutical formulations// J Pharm Biomed Anal.- 2003.-.-V. 33, N.2.-P. 243-249.

23.  Khadzhai I., Chaika L. Mechanism of the microcirculatory effects of ethyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranoside// Farmakol Toksikol.-1983.- V.46, N.2.-P. 72-75.

24.  Korthui RJ, Gute DC. Anti-inflammatory actions of a micronized, purified flavonoid fraction in ischemia/reperfusion// Adv Exp Med Biol.- 2002.-N.505.-P.181-190.

25.  Korthuis RJ., Gute DC. Postischemic leukocite/endothelial Cell Interactions and microvascular barrier disruption in skeletal muscle: cellular mechanisms and effect of Daflon 500 mg// Int J Microcirc Clin Exp.- 1997.-N. 17.-(Suppl 1).-P. 11-17.

26.  Korthuis RJ., Gute DC. Role of Adhesion molecule Expression in Postischemic Microvascular Dysfunction// Abstract. European Congress of Microcirculation.- 1998.-Paris, France.

27.  Lyseng-Williamson KA, Perry CM. Micronised purified flavonoid fraction: a review of its use in chronic venous insufficiency, venous ulcers and haemorrhoids.- Drugs.- 2003.-V.63, N.1.-P. 71-100.

28.  Marder M, Viola H, Wasowski C, et al. 6-methylapigenin and hesperidin: new valeriana flavonoids with activity on the CNS// Pharmacol Biochem Behav.-2003.-V.75, N.3.-P. 537-45.

29.  Miyake Y, Minato K, Fukumoto S, et al. New potent antioxidative hydroxyflavanones produced with Aspergillus saitoi from flavanone glycoside in citrus fruit// Biosci Biotechnol Biochem.- 2003.-V.67, N.7.-P.1443-1450.

30.  Mikadze I., Abzianidze G. Conservative treatment of CVI// UIP World Congress Chapter Meeting, August 27-31, 2003 San Diego, California.-Abstracts.

31.  Nicolaides AN. From symptoms to leg edema: efficacy of Daflon 500 mg// Angiology.- 2003.-N. 54.,(Suppl) 1:-P. 33-44.

32.  Petruzzellis V, Troccoli T, Candiani C, et al. Oxerutins (Venoruton): efficacy in chronic venous insufficiency--a double-blind, randomized, controlled study// Angiology.-2002.-V.53, N.3.-P.257-263.

33.  Pickelmann S, Nolte D, Schutze E, Messmer K. Effect of Daflon 500 mg on reperfusion damage following ischemia and reperfusion of striated muscle// Langenbecks Arch Chir Suppl Kongressbd. -1998.-115(Suppl 1).-P. 353-356.

34.  Preziosi P, Galan P, Aissa M. et al. Prevalence of venous insufficiency in French adults of the SUVIMAX cohort. Supplementation en Vitamines et Mineraux AntioXydants// Int Angiol.-1999.-V.18, N.2.-P.171-175.

35.  Proteggente AR, Saija A, De Pasquale A, Rice-Evans CA. The compositional characterisation and antioxidant activity of fresh juices from sicilian sweet orange (Citrus sinensis L. Osbeck) varieties// Free Radic Res.- 2003.-V.37, N. 6.-P.681-687.

36.  Rajnarayana K, Reddy MS, Krishna DR. Diosmin pretreatment affects bioavailability of metronidazole// Eur J Clin Pharmacol.- 2003.- V.58, N.12.-P.803-807.

37.  Rotelli AE, Guardia T, Juarez AO, et al. Comparative study of flavonoids in experimental models of inflammation// Pharmacol Res.- 2003.- V.48, N.6.-P. 601-606.

38.  Roztocil K, Stvrtinova V, Strejcek J. Efficacy of a 6-month treatment with Daflon 500 mg in patients with venous leg ulcers associated with chronic venous insufficiency// Int Angiol.- 2003.-V.22, N.1.-P. 24-31. 

39.  Sakata K, Hirose Y, Qiao Z, et al. Inhibition of inducible isoforms of cyclooxygenase and nitric oxide synthase by flavonoid hesperidin in mouse macrophage cell line// Cancer Lett. – 2003.-V.199, N.2.-P. 139-145.

40.  Schmeck-Lindenau HJ, Naser-Hijazi B, Becker EW, et al. Safety aspects of a coumarin-troxerutin combination regarding liver function in a double-blind placebo-controlled study// Int J Clin Pharmacol Ther.-2003.-V.41, N.5.-P. 193-199.

41.  Schmid-Schonbein G.W., Takase S. The Noxious Role of Leikocutes in CVI; is The Problem insurmountable?// Phlebology. Lymfology.- 1998.- N. 21.-P. 3-3.

42.  Scordino M, Di Mauro A, Passerini A, Maccarone E. Adsorption of flavonoids on resins: hesperidin// J Agric Food Chem. – 2003.-V.51, N.24.-P. 6998-7004.

43.  Sioufi A, Pommier F. Biotransformation of tribenoside into benzoic acid in man// Eur J Drug Metab Pharmacokinet.-1982.-V.7, N. 3.-P.223-228.

44.  Smith C. From skin disorders to venous leg ulcers: pathophysiology and efficacy of Daflon 500 mg in ulcer healing// Angiology. – 2003.- .N.54 (Suppl 1).-P. 45-50.

45.  Smith P. D. C. The drug treatment of chronic venous insufficiency and venous ulceration// Handbook of Venous Disorders. 2nd edition. Guidelines of the American Venous Forum.-2001.-P. 310-313.

46.  Struckmann I. R., Mikronized Flavonoids’ Clinical Efficacy: An Overview// Phlebology. Lymfology.- 1998.- N. 21.-P. 5-6.

47.  Vanhoutte P.M. Modulation of Postjunctional-adrenergic Responsiveness by Local Changes in Temperature// Clin Sci.-1985.-N.68.-P. 121-123.

48.  Yuwono HS, DJ Djang Jusi, P Puruhito. The Effectiveness of Hesperidin-Diosmin in the Treatment of Chronic Venous Insufficiency.- UIP World Congress Chapter Meeting, August 27-31, 2003 San Diego, California.-Abstracts.
 

თავფურცელი