journal

ღვიძლისა და სანაღვლე გზების დაზიანებათა კორექცია მუკოვისციდოზით დაავადებულებში

ნ. თოფურიძე, ნ.შალამბერიძე, ე. ბოლღაშვილი, თ. იაკობაშვილი,
მ. ფერაძე, ნ. ღლონტი, მ. სააკაშვილი

თსსუ პედიატრიული კლინიკა

ჩვენს კლინიკაში 1997 წლიდან მუკოვისციდოზით დაავადებულ 11 ავადმყოფს, რომელთაც აღენიშნებოდათ ჰეპატომეგალია, ქოლესტაზი, ღვიძლის ციროზი, რაც ვლინდებოდა კლინიკური გასინჯვით, ღვიძლის ექოსკიპიით, სისხლის შრატის ბიოქიმიური კვლევით, განავლის გამოკვლევით დისბაქტერიოზზე, ეძლეოდა ურსოდეზოქსიქოლის მჟავა დოზით 15-20 მგ/კგ წონაზე დღეში, ხანგრძლივი დროის განმავლობაში: 3 ავადმყოფს 3 წლის, 5-ს ერთი წლის და 3-ს 3 თვის განმავლობაში.

ღვიძლის ულტრაბგერითი გამოკვლევისას მკურნალობამდე აღინიშნებოდა ღვიძლის პარენქიმის გამკვრივება, არაერთგვაროვნება, ქოლესტაზის ნიშნები, ნაღვლის ბუშტის კედლების გამკვრივება და გასქელება, სადინარებში არამკვრივი ნალექი. ავადმყოფებში მნიშვნელოვნად იყო დაქვეითებული უჯრედული და ჰუმორული იმუნიტეტი, ლეიკოციტების ინტერფერონული რეაქცია. მკურნალობიდან ერთი თვის შემდეგ დინამიკა უმნიშვნელოდ იყო გამოხატული, 3 თვის შემდეგ აღინიშნებოდა ღვიძლის პარენქიმის სიმკვრივის შემცირება, ღვიძლის ფუნქციური სინჯების გაუმჯობესება, იმუნოლოგიური მაჩვენებლების დადებითი დინამიკა და მალაბსორბციის სინდრომის კუპირება როგორც მაკროსკოპულად, ისე მიკროსკოპულად. უნდა აღინიშნოს რომ მიუხედავად იმისა, რომ ეს ავადმყოფები ურსოდეზოქსიქოლის მჟავას დანიშვნამდე იღებდნენ პანკრეასის ფერმენტებს, მათ მაინც აღენიშნებოდათ ამა თუ იმ ხარისხით გამოხატული სტეატორეა, 4 შემთხვევაში მაკროსკოპულად და 7 შემთხვევაში მიკროსკოპულად. გარდა ამისა ურსოდეზოქსიქოლის მჟავა იწვევდა ნაწლავის ბიოცენოზის მოწესრიგებას.

ამგვარად, ურსოდეზოქსიქოლის მჟავათი მკურნალობის ფონზე აღინიშნება მალაბსორბციის სინდრომის კუპირება და ნაწლავის ბიოცენოზის მოწესრიგება.

მუკოვისციდოზი-მონოგენური დაავადებაა, რომელიც განპირობებულია MBთღ (მუკოვისციდოზის ტრანსმემბრანული მარეგულირებელი) ცილის გენის მუტაციით, ხასიათდება სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანი ორგანოებისა და სისტემების ეგზოკრინული ჯირკვლების დაზიანებით, მძიმე მიმდინარეობითა და პროგნოზით. თანამედროვე ეტაპზე, პათოგენეზის უფრო ღრმა წვდომისა და სამკურნალო-რეაბილიტაციური ღონისძიებების გაუმჯობესების შედეგად, გაუმჯობესდა დაავადების ადრეული დიაგნოსტიკა და მკურნალობის ეფექტურობა.

მუკოვისციდოზით დაავადებულთა კლინიკურ სურათში წამყვანია სასუნთქი სისტემის დაავადებანი, თუმცა ღვიძლისა და სანაღვლე გზების დაზიანებანი მნიშვნელოვან გავლენას ახდენენ დაავადების მიმდინარეობაზე და ამძიმებენ მის პროგნოზს. პათოლოგიურ პროცესში ჰეპატო-ბილიარული სისტემის ჩართვა ავტორთა მონაცემებით მერყეობს 22%-დან 86%-მდე, ატარებს მეორად ხასიათს და მულტიფაქტორული გენეზისაა. MBთღ ცილის ფუნქციისა და ლოკალიზაციის შესწავლის შედეგად დადგინდა, რომ ეს ცილა ლოკალიზებულია სანაღვლე სადინარების ეპითელარული უჯრედების აპიკალურ მემბრანაში, რის შედეგადაც ირღვევა ელექტროლიტების ტრანსპორტი, მსგავსად ბრონქ-ფილტვის სისტემაში მიმდინარე ცვლილებებისა. ქლორის არხების უკმარისობის შედეგად ღვიძლის სეკრეტი უწყლოვანდება, ხდება წებოვანი და ცუდად ხსნადი, რის გამოც ვითარდება ჰეპატოცელულარული და სადინარული ქოლესტაზი, რაც ერთი მხრივ განაპირობებს ჰეპატოტოქსიური ნაღვლის მჟავეების შეკავებას, პროანთებითი მედიატორების, ციტოკინებისა და თავისუფალი რადიკალების პროდუქციას, ლიპიდების ზეჟანგვით დაჟანგვასა და უჯრედთა მემბრანების დაზიანებას, მეორე მხრივ კი სისხლსა და ქსოვილებში ნაღვლის ჭარბ გადასვლასა და ნაწლავებში მისი რაოდენობის შემცირებას ან სრულ არარსებობას.

ჩვენი კლინიკური მასალის ანალიზი გვიჩვენებს, რომ მუკოვისციდოზით დაავადებულებში ღვიძლისა და სანაღვლე გზების დაზიანების პირველი ნიშანია გახანგრძლივებული ქოლესტაზური სიყვითლე, რომელიც განსაკუთრებით ხშირად, შემთხვევათა 50%-ში, გვხდება მეკონიალური ილეუსის დროს. ავადმყოფთა 25-28%-ს აღენიშნება ჰიპოკინეზური ან უფუნქციო ნაღვლის ბუშტი, უცხოელ ავტორთა მონაცემებით ნაღვლ-კენჭოვანი დაავადება მერყეობს 3-დან 10%-მდე, ჩვენს მასალაზე კი შეადგენდა 2,5%-ს, რაც შეიძლება აიხსნას ერთი მხრივ ქართული პოპულაციის გენეტიკური თავისებურებით, ხოლო მეორე მხრივ ჩვენს ავადმყოფთა შედარებით მოკლე სიცოცხლის ხანგრძლივობით. მუკოვისციდოზით დაავადებულებში ღვიძლისა და სანაღვლე გზების დაზიანების სერიოზულ ხასიათზე მიუთითებს, როგორც კლინიკური, ასევე აუტოფსიური მასალის გამოკვლევის შედეგად მიღებული მონაცემები, რომლებიც გამოვლინდა ჩვენს მასალაზე 0-2 წლამდე ასაკის ბავშვებში მუკოვისციდოზის, როგორც შერეული, ასევე ნაწლავური ფორმების დროს. ყველა შემთხვევაში აღინიშნებოდა მარცვლოვანი, 30%-ში ვაკუოლური დისტროფია, ხოლო 28%-ში კეროვანი ფიბროზი, რაც სავარაუდოა რომ განვითარდა ტრიფსინის, ლიპოკაინისა და ამინომჟავების უკმარისობის გამო. ღვიძლშიდა სანაღვლე სადინარებში აღინიშნებოდა ქოლესტაზი, ცალკეული წილაკთაშორისი სადინარები იყო კისტოზურად გაფართოებული და შეიცავდნენ ეოზინოფილურ მარცვლოვანებას. 70%-ში ნაღველი იყო შესქელებული, სეკრეტის წებოვანების გაზრდის შედეგად. ამ სადინარების ირგვლივ შეიმჩნეოდა შემაერთებელი ქსოვილის ზრდა. ღვიძლის სანაღვლე სადინარების ლორწოვანში მატულობდა ფიალისებრი უჯრედების რაოდენობა, რომელთა უმრავლესობაში იყო პარენქიმული და ლორწოვანი დისტროფია, აღინიშნებოდა ქოლანგიტი, პერიქოლანგიტი, ფიბროზულ-შემაერთებელი ქსოვილის ჩაზრდა პორტალური სადინარების გასწვრივ და უკანასკნელთა კედლების ინფილტრაცია ლეიკოციტებით, ჰისტიოციტებით, პოლიმორფულუჯრედოვანი ნეიტროფილებით. ყველა შემთხვევაში ფიბროზი იყო მნიშვნელოვანი, 40%-ს ამ მოვლენების პარალელურად აღენიშნებოდა ნაღვლის ბუშტის ჰიპოპლაზია (სურათი: #1,2).

ღვიძლის ქრონიკული დაზიანების კლინიკური გამოვლინებიებიდან, ხშირად გვხვდებოდა ჰეპატომეგალია და ჰიპერსპლენიზმი, რაც ძირითადად აღენიშნებოდათ მუკოვისციდოზის მძიმე ფორმით დაავადებულებს, გულ-ფილტვის უკმარისობის ფონზე და ციროზის შემთხვევაში. აღნიშნული სინდრომი არაა პათოგნომური მუკოვისციდოზისათვის, მაგრამ მისი არსებობისას აუცილებელია ღვიძლისა და სანაღვლე გზების სრულყოფილი გამოკვლევა, პირველ რიგში ექოსკოპია, რომელიც ასევე რეკომენდირებულია ნ. კაპრანოვის მიერ. მუკოვისციდოზით დაავადებულებში ღვიძლისა და სანაღვლე გზების დაზიანებანი ძირითადად მიმდინარეობს შენიღბულად ან მცირე სიმპტომატიკით, ამიტომაც საჭიროა მათი ადრეული გამოვლენა და მკურნალობის დროულად დაწყება.

სადღეისოდ არ არსებობს ეფექტური მკურნალობა, რომელიც მუკოვისციდოზით დაავადებულებს თავიდან ააცილებდა ღვიძლის დაზიანების პროგრესირებას. ამ მხრივ, უკანასკნელ პერიოდში მეცნიერთა ყურადღება მიიპყრო ურსოდეზოქსიქოლის მჟავამ, რომელიც წარმატებით გამოიყენება ქოლესტერინპოზიტიური ნაღველ-კენჭოვანი დაავადებების სამკურნალოდ.

მუკოვისციდოზით დაავადებულთა ჰეპატობილიარულ პათოლოგიაზე ურსოდეზოქსიქოლის მჟავას დადებითი ზეგავლენა მრავალი ფაქტორით აიხსნება. პირველ რიგში ხანგრძლივი გამოყენების დროს ურსოდეზოქსიქოლის მჟავა ნაღვლიდან გამოდევნის არაპოლარულ ნაღვლის მჟავებს და მათთან წარმოქმნის შერეულ მიცელებს, ამავე დროს ურსოდეზოქსიქოლის მჟავას მოლეკულები ერთმანეთთან წარმოქმნიან დიმერებს და ამ სახით ერთვიან რა უჯრედის მემბრანას, ახდენენ მის სტაბილიზაციას და იცავენ ციტოტოქსიური მიცელების დამაზიანებელი ზემოქმედებისაგან. გარდა ამისა ურსოდეზოქსიქოლის მჟავა ამცირებს ჰეპატოციტების მემბრანაზე HLA-სისტემის I კლასის ანტიგენების ექსპრესიას და ციტოტოქსიური თ-ლიმფოციტების კონცენტრაციას, რასაც მისი უჯრედშიდა მოქმედებით ხსნიან. ურსოდეზოქსიქოლის მჟავა, ბიკარბონატებით მდიდარი ნაღვლის გამოყოფის სტიმულაციის ხარჯზე, აფერხებს ტოქსიური ნაღვლის მჟავების შეწოვას ნაწლავებში, ამაღლებს ღვიძლ-ნაწლავური რეცირკულაციას, აუმჯობესებს ღვიძლის მილაკებში ნაღვლის მჟავების გადაადგილებას, ზრდის ნაღვლის პასაჟს და ნაღვლის მჟავების გამოყოფას ნაწლავების გზით. ურსოდეზოქსიქოლის მჟავა უკუკავშირის გზით აქვეითებს ქოლესტერინის შეწოვას ნაწლავებში, მის სეკრეციას ნაღველში და სინთაზს ღვიძლში, რაც ამცირებს ნაღვლის ლითოგენურობას. ეს თვისებები მნიშვნელოვანია ღვიძლის დაავადებების სამკურნალოდ და განსაკუთრებით მუკოვისციდოზის დროს, როცა ნაღვლის სადინარები ამოვსებულია მკვრივი, წებოვანი სეკრეტით.

ჩვენს კლინიკაში 1997 წლიდან მუკოვისციდოზით დაავადებულ 11 ავადმყოფს, რომელთაც აღენიშნებოდათ ჰეპატომეგალია, ქოლესტაზი, ღვიძლის ციროზი, რაც ვლინდებოდა კლინიკური გასინჯვით, ღვიძლის ექოსკიპიით, სისხლის შრატის ბიოქიმიური კვლევით, განავლის გამოკვლევით დისბაქტერიოზზე, ეძლეოდა ურსოდეზოქსიქოლის მჟავა დოზით 15-20 მგ/კგ წონაზე დღეში, ხანგრძლივი დროის განმავლობაში: 3 ავადმყოფს 3 წლის, 5-ს ერთი წლის და 3-ს 3 თვის განმავლობაში. მიუხედავად მაღალი დოზებისა (საშუალოა-10მგ/კგ/დღ), ჩვენს მიერ არ დაფიქსირებულა პრეპარატის აუტანლობის არც ერთი შემთხვევა. Dშეისწავლებოდა კლინიური მონაცემების, ღვიძლის ულტრაბგერითი, სისხლის შრატის ბიოქიმიური გამოკვლევების, სისხლის იმუნოლოგიური მაჩვენებლებისა და განავლის ლიპოგრამის დინამიკა მკურნალობამდე და მკურნალობის პროცესში 1 თვის და 3 თვის შემდეგ.

ღვიძლის ულტრაბგერითი გამოკვლევისას მკურნალობამდე აღინიშნებოდა ღვიძლის პარენქიმის გამკვრივება, არაერთგვაროვნება, ქოლესტაზის ნიშნები, ნაღვლის ბუშტის კედლების გამკვრივება და გასქელება, სადინარებში არამკვრივი ნალექი. ავადმყოფებში მნიშვნელოვნად იყო დაქვეითებული უჯრედული და ჰუმორული იმუნიტეტი, ლეიკოციტების ინტერფერონული რეაქცია. მკურნალობიდან ერთი თვის შემდეგ დინამიკა უმნიშვნელოდ იყო გამოხატული, 3 თვის შემდეგ აღინიშნებოდა ღვიძლის პარენქიმის სიმკვრივის შემცირება, ღვიძლის ფუნქციური სინჯების გაუმჯობესება, იმუნოლოგიური მაჩვენებლების დადებითი დინამიკა და მალაბსორბციის სინდრომის კუპირება, როგორც მაკროსკოპულად, ისე მიკროსკოპულად. უნდა აღინიშნოს რომ მიუხედავად იმისა, რომ ეს ავადმყოფები ურსოდეზოქსიქოლის მჟავას დანიშვნამდე იღებდნენ პანკრეასის ფერმენტებს, მათ მაინც აღენიშნებოდათ ამა თუ იმ ხარისხით გამოხატული სტეატორეა, 4 შემთხვევაში მაკროსკოპულად და 7 შემთხვევაში მიკროსკოპულად. გარდა ამისა ურსოდეზოქსიქოლის მჟავა იწვევდა ნაწლავის ბიოცენოზის მოწესრიგებას.

ამგვარად, ურსოდეზოქსიქოლის მჟავათი მკურნალობის ფონზე აღინიშნება მალაბსორბციის სინდრომის კუპირება და ნაწლავის ბიოცენოზის მოწესრიგება.

ღვიძლის აუტოფსიური მონაცემები

სურ#1.

მსხვილწვეთოვანი ცხიმოვანი დისტროფია. ღვიძლის წილაკის

დაზიანების გავრცელება ცენტრიდან პერიფერიისაკენ.

დიფუზური მსხვილწვეთოვანი ცხიმოვანი დისტროფია ჰეპატოციტებში

(შეღებილია ჰემატოქსილინ-ეოზინით *100)

სურ#2

შემაერთი ქსოვილის ჩაზრდა ნაღვლის სადინარის გარშემო (შეღებილია პიკროფუქსინით *200)

ლიტერატურა:

1. Бластинова З.А., ПрошинВ.А. Капранов Н.И. Каширская Н.Ю. ,,Медико-социальное обеспечение больных муковисцидозом.,,Пулмонология 2001. ст11 №3

2. Капранов Н.И. ,, Муковисцидоз,, мет.реком. Москва 2001г

3. Квачадзе И.М. Бадриащвили Н.Р. ,, Муковисцидозу детей,, изд. ,,Сакартвело,, Тбилиси 1990г.

4. Любимова М.И. Энгельгардт В.А. АТФ-аза и миозин мишцы (Биохимия 1939. Т.И. N6 . с 716-719. Петров Н.В. Гинтер Е.К. ,, Десятилетный опит молекулярно-генетической диагностики МВ в МГНЦРАМН,, Пульмонология 2001, ст11, № 3

6. Жвания М..А. Бадриащвили Н.Р. Гиоргобиани М. ,, Актуальные проблемы Муковисцидоза у детей.,, Тбилиси 2001г.

7. Gibson L.E. cooke R.E. ,,A test for concentracion of eleqtrolytes in sveat in cystic fibrosis of the pancreas utilising pilicarpine by ionoforesis // Pediatrics- 1959- v.23-N2-pp545-549//

8. Davis PB, Drumm M, Konstan MW: Cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1996 Nov; 154(5): 1229-56 [Medline].

9. Johnson CA, Butler SM, Konstan MW, et al: Estimating effectiveness in an observational study: a case study of dornase alfa in cystic fibrosis. The Investigators and Coordinators of the Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis. J Pediatr 1999 Jun; 134(6): 734-9 [Medline].

10. Yankaskas JR, Mallory GB Jr: Lung transplantation in cystic fibrosis: consensus conference statement. Chest 1998 Jan; 113(1): 217-26 [Medline].

თავფურცელი