თავფურცელი

Ипратропиума бромид (атровент) при стабильном течении хронической
обструктивной болезии легких

 Маглакелидзе М.Т., Лобжанидзе Т.В.
Государственная медицинская академия Грузии, кафедра внутренних болезней

     Основными задачами терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) явля­ются не только улучшение функциональных легочных показателей, но и улучшение кли­ни­ческих симптомов, улучшение качества жизни больных и предотвращение развития обос­т­рений заболевания [15] Известно, что вагусный бронхомоторный тонус является наи­более значимой детерми­нантой состояния гла­д­ких мышц дыхательных путей, и, следо­ва­те­льно, важным фактором, определяющим калибр дыхательных путей [2]. Эндо­генным нейротранс­ми­­тте­ром холинергичес­ких нервных окончаний является ацетилхолин (АцХ), действие кото­ро­го опосредуется через никотиновые и  муска­ри­новые холинергичес­кие рецепторы. Актива­ция М₁- и М₃-рецепторов АцХ-ом и его аналогами стиму­лирует секре­цию трахеброн­хиа­ль­ных желез и вызы­вает бронхоконст­рик­цию. С другой сторо­ны, М₂-рецепторы являются ауто­ре­цепторами и их активация, по меха­ни­з­му обратной связи, при­во­дит к подавлению высво­бождения АцХ из холинергических волокон, и, таким обра­зом, огра­ни­чивает брон­хо­ко­нстри­к­торный эффект парасимпатической стимуляции.

   Современные антихолинергические препараты являются эффективными бронхолити­ка­ми, используемыми при терапии ХОБЛ. Основное значение придается антихолинер­гичес­ким препаратам- четвертичным аммониевым соединениям, которые не растворимы в ли­пидах, не абсорбируются со слизистых дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта и не прони­кают через гемато-энцефалический барьер [3]. Поэтому данный класс антимус­кариновых препаратов не вызывает системных побочных эффектов, присущих атро­пину (тахикардия, приливы, задержка мочи, реакция зрачка).

Достоинством препарата данного класса - ипратропиума бромида (атровентa) является его безопасный клинический профиль: в отличие даже от самых современных b₂-аго­нис­тов, ипратропиум не приводит к развитию тахикардии и изменению сердечного выб­роса [6]. Чис­ло побочных сердечно-сосудистых эффектов после использования 2-х стан­дар­тных доз фено­терола из дозированного ингалятора сравнимо с 30-ю (!) стан­дартными дозами ипра­т­ро­пиу­ма [21]. При использовании обычных доз ипратропиума наи­бо­лее частыми побочными эффе­к­тами является металлический привкус и сухость во рту.

   Ипратропиум может снижать объем мокроты, однако, не оказывает влияния на ее вяз­ко­сть [12].В отличие от симпатомиметиков не вызывают гипоксемии и сниже­ния  уровня калия в крови [23]. Ипратропиум обладает более длительным дей­с­т­­вием, чем симпатоми­метики. Однок­ра­т­ная доза ипратро­пиума при использовании дозирова­нного ингалятора- от 0.04 мг (2 инга­ля­ций) до 0.16 мг (8 ингаляций) мг, при использовании  небулайзера - 0.25- 0.5 мг, час­то­та дозирования- 3- 4 раза в сутки [17]. Широкое рас­про­странение получили ком­би­­нирова­нные препараты ипратро­пиума с b₂-агонистами: ипра­тропиум/ фенотерол (беро­дуал) и ипра­­т­ро­пиум/ сальбутамол (комби­ве­нт) (таблица 1).

                                                                                                                                    Таблица 1.

Свойства антихолинергических препаратов

 Примечание: ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор;

  При проспективном исследования Lung Health Study [1], посвяще­нном проблеме прогре­сси­ро­вания ХОБЛ, оказалось, что регулярное исполь­зо­вание ипра­т­ро­пиума (2 вдоха через дозированный ингалятор 3 раза в сутки) приводило к досто­ве­рному повы­шению объема фор­си­рованного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁), которое было очевидно к концу 1-го года терапии и сохранялось на протяжении последующих 4-х лет, однако данный прирост не увеличивался со временем. Данное улучшение ОФВ₁ полнос­тью исчезло через нес­коль­ко недель после прекращения приема ипратропиума. Т.о., нес­мо­тря на положитель­ное вли­яние на симптомы ХОБЛ, ипратропиум не замедляет прогресси­­рование заболевания.

  Известно, что ипратропиум может приводить к выраженному брон­хо­расширяющему дей­­­с­­твию у некоторых больных, не отвечающих на b₂-агонисты [17]. Несколько иссле­дова­ний продемонстрировали у больных ХОБЛ превосходство брон­хо­литического эффе­­кта ипра­т­ро­пиума над симпатомиметиками [7, 13], хотя некото­рые исследования показали, что при увеличении дозы b₂-агонистов может быть достигнуть практически одинаковый эф­фект [22]. По данным мета-анализа Rennard et al, [27], срав­ни­вавших клини­че­с­кую эффек­ти­в­ность инга­ля­цио­нных ипратропиума и b₂-агонистов (саль­бу­тамола и метоп­ро­теренола), ипратро­пиум приводил к более значимому повышению база­ль­ных показателей ОФВ₁ и форсирова­нной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Кроме того, у больных, принимавших ипрат­ро­пиум, бронхо­литический ответ был даже более выра­жен к 90 дню по сравнению с 1-м днем исследования, в то время как у боль­ных, принимав­ших b₂-агонисты, прирост ОФВ₁ и ФЖЕЛ после ингаля­ции препаратов значи­те­льно умень­ши­лся. В другом исследовании было показа­но, что небулизи­ро­ванный ипратро­пиум (0.5 мг), по сравнению с сальбутамолом (2.5 мг) при­­во­­дит к большему улучшению симптомов заболе­вания (дис­пное, утомляемость) и качес­тва жизни больных [7].

 В настоящее время большое внимание уделяется не только способности бронхо­лити­че­с­кой терапии улучшать функциональные показатели, но их влиянию на симптомы заболе­ва­ния, особенно на кардинальный симптом ХОБЛ- диспное. У больных ХОБЛ отме­чена тес­­ная связь между диспное и степенью увеличения легочных объемов - динамической гипе­­ри­нфля­цией легких [4]. В исследовании O’Donnell et al, [26] назначение ипрат­ро­пиума 500 мкг через небулайзер больным ХОБЛ (ОФВ₁= 40 ± 2%) приводило к умень­ше­нию воздушной ловушки, повышению инспираторной емкости легких (в среднем, на 14 %), что позволило больным до­с­тичь большего уровня вентиля­ции во время нагрузки, и, как след­с­твие- увеличение вре­ме­ни выполнения физической нагрузки (на 32 %) и снижение темпа нарастания диспное (на 11 %).

 Ипратропиум не ухудшают вентиляционно-перфузионный баланс, повышают макси­маль­­ное потребление кислорода тканями во время физической нагрузки и физическую работо­спо­собность больных ХОБЛ [20]. В отличие от b₂-агонистов, ипратропиум не усу­гу­б­ляют гипок­се­­мию у больных ХОБЛ, как во время обострения заболевания, так и в стаби­ль­ный период [16]. Показано, что снижение насыщения крови кис­ло­родом (SaO₂) во время физической наг­ру­зки выражено меньше, а восстановление SaO₂ проис­ходит быстрее после ингаляции боль­ными ХОБЛ ипра­тропиума по сравнению с b₂-аго­нистами, т.е. он более предпочтительен для больных ХОБЛ с точки зрения нарушения газооб­мена в покое и во время физической нагруз­ки [29]PRIVATE. Доказана спо­со­­б­ность небулизи­ро­ванного ипратропиума повы­шать качества сна у больных ХОБЛ, улу­чшать показатели ноч­ной оксиметрии и по­ло­жительно менять структуру сна (удлинение REM-фазы сна) [24]. Улучшение показателей ночной оксигенации может играть большое значение для боль­ного ХОБЛ, так повышение SaO₂ приводит к снижению потен­циа­ла развития сердечных аритмий, а также к умень­шению легочной гипертензии и полици­темии [31].

  Существуют данные, что комбинация b₂-агонистов и антихолинергических препаратов бо­лее эффективна, чем каждый из них в отдельности [5]. Преимуществами ком­би­ни­рова­н­ной терапии является: влияние препаратов на различные отделы бронхов; аддити­в­ное дейс­т­вие препаратов; различная продолжительность действия; меньшее число побоч­ных эффек­тов. В исследовании Gross [18], комбинированная терапия приводила к прирос­ту ОФВ₁ на 24 % выше по сравнению с монотерапией сальбутамолом и на 37% – по сравне­нию с монотера­пией ипратропиумом. Комбини­ро­ванная терапия по развитию побо­чных эф­фек­тов практиче­с­ки не отличалась от монотерапии каждым из препаратов. Более важное зна­че­ние комбини­ро­ванной терапии у больных ХОБЛ было установлено в недавно проведенном мета-анализе (общее число больных 1067) [14]. Было устано­в­лено, что во время периода лечения, у боль­ных, принимавших монотерапию сальбутамолом частота обос­т­рений ХОБЛ и число дней обострений было дос­то­ве­рно выше по сравнению с боль­ны­ми, при­ни­мавшими моноте­ра­пию атровентом или комбинированную тера­пию. Кроме того, общие расходы на лечение в гру­ппах боль­ных, при­ни­мав­ших ипра­т­ро­пиум или ком­бини­рованную терапию, по срав­не­нию с больными, принимав­шими сальбу­та­мол, оказа­лись значи­те­льно меньшими. Таким обра­зом, ипра­тро­пиум и его комбинации могут расс­мат­­ри­ваться как препараты, обладающие высоким соот­­но­шением стоимость-эффек­тив­ность

 Исследований, посвященных сочетанию ипратропиума и пролонгирова­нных b₂-аго­нис­тов у больных ХОБЛ. пока очень немного. В иссле­довании van Noord [30] в течение 12 недель сравнивались три режима терапии: соче­та­ние сальметерола 100 мкг/сутки и ипрат­ропиума 160 мкг/сутки; монотерапия сальметеролом 100 мкг/сутки и пла­це­бо. Улучшение пока­зате­лей ОФВ₁ и специфической проходимости дыхательных путей (sGaw) было боль­ше выраже­но при приеме сочетанной терапии по сравнению с моноте­ра­пией сальме­те­ролом (соответс­твенно, 7 и 11 % для ОФВ₁, 60 и 94% для sGaw). Число обост­ре­ний ХОБЛ на протяжении периода исследования было достоверно ниже только в группе сочетанной терапии (13% про­тив 36% в группе плацебо), группа больных, полу­ча­вших монотерапию сальметеро­лом зани­ма­ла промежуточное место по числу обост­рений (23%).

 В исследовании (Sichleti­dis at al, [28] проводилось сравнение бронхорасширяющей акти­­внос­ти формотерола, ипра­тро­пиума, их комбинации и плацебо у 27 больных ХОБЛ. Более выраженный максимальный бронхорасширяющий эффект был получен при использо­ва­нии комбинации формотерола 12 мкг и ипратропиума 40 мкг (прирост ОФВ₁ на 0.34 л) по срав­не-нию с монотерапией формотеролом 12 мкг и 24 мкг (прирост ОФВ₁ на 0.28 и 0.30 л, соответ­с­т­венно) или ипратропиумом 40 мкг и 80 мкг (прирост ОФВ₁ на 0.22 и 0.25 л, соотве­т­ственно. Исследование D’Urzo at al, [10] было посвящено сравнению двух ком­би­наций- формотерол 12 мкг 2 раза в сутки/ ипратропиум 40 мкг 4 раза в сутки и сальбу­та­мол 200 мкг 4 раза в сутки/ ипратропиум 40 мкг 4 раза в сутки – у 172 больных ХОБЛ. Каждый из боль­ных получал одну из схем терапии в течение 3-х не­дель. Терапия формо­терол/ ипра­т­ро­пиум оказалась более эффективной по влиянию на функ­цио­на­ль­ные по­ка­затели (межг­руппо­вое раз­ли­чие по утренней доингаляционной пиковой скорости вы­доха (ПСВ) на 12.1 л/мин; по доингаляционному ОФВ₁ на 0.116 л, и по AUC-ОФВ₁ на 44.5 л/мин.). Комбинация формоте­ролл/ипратропиум также приводила к более выраже­нно­му и длительному улучшению симп­то­мов (в т.ч. и дисп­ное)  по сравнению с терапией саль­бу­та­мол/ипратропиум, снижению кра­т­ности прие­ма бронхолитиков по потребности и числу «плохих дней».

 В заключении следует отметить, что ипратропиум является  препаратами  первой  линии при терапии ХОБЛ [11]. Его назначение признано пато­генетически обо­с­но­ванным, т.к. прак­ти­че­ски един­с­тве­нным обратимым компонентом брон­хо­ко­нс­т­рикции при ХОБЛ яв­ляется повышенный вагусный бронхомоторный тонус [7]. Дли­тельный прием ипратро­пи­ума обеспе­чи­вает стабильный бронхолитический эффект, при этом, в отличие от симпатомиметиков, не наблюдается развития тахифилаксии или десе­н­си­ти­за­ции рецеп­то­ров [27]. Низкий потенциал развития побочных реакций позволяет с успехом использовать препарат в «крайних возраст­ных группах»- у пожилых и у детей [25], а соче­та­ние ипрат­ро­пиума и пролонгированных b₂-агонистов может приносить допо­лнительный эффе­кт при терапии, снижать частоту обостре­ний и общие расходы на лечение ХОБЛ .

 Литература:

1.   Anthonisen NR, Connett JE, Kily JP, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inha­led anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV₁ , the Lung Health Study. JAMA 1994; 272: 1497-1505.

 2. Barnes PJ. Theoretical aspects of antуcholinergic treatment. In: Gross N (ed). Anticholinergic the­ra­py in obstructive lung disease. Franklin Scientific Publication, London 1993: 88- 104.

3.   Bauer R, Banholzer R. Pharmacology of quaternary anticholinergic drugs.In:Gross N (ed).Anti­cho­linergic therapy in obstructive lung disease. Franklin Scientific Publication, London 1993: 104- 115.

4.   Belman MJ, Botnick WC, Shin JW. Inhaled bronchodilators reduce dynamic hyperinflation during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:967-975.

 5. Campbell S. For COPD a combination of ipratropium bromide and albuterol sulfate is more effctive than albuterol base. Arch Intern Med 1999; 159: 156-160.

 6. Chapman KR, Smith DL, Rebuck AS, et al. Hemodynamic effects of inhaled ipratropium bro­mi­de alone and combined with an inhaled b₂-agonist. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 845- 847.  

7.   Colice GL. Nebulized bronchodilators for outpatient management of stable chronic obstructive pulmonary disease. Amer J Med 1996; 100 (Suppl 1A): 11S- 18S.

8.   Combivent Inhalation Aerosol Group. In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone: An 85-day multicenter trial. Chest 1994; 105: 1411- 1419.

 9. Combivent Inhalation Solution Study Group. Routine nebulized ipratropium and albuterol together are better than either alone in COPD. Chest 1997; 112: 1514- 1521.

10. D'Urzo AD, De Salvo MC, Ramirez-Rivera A, et al.; FOR-INT-03 Study Group. In patients with COPD, treatment with a combination of formoterol and ipratropium is more effective than a com­bi­na­tion of salbutamol and ipratropium: a 3-week, randomized, double-blind, within-patient, multice­nter study. Chest 2001; 119: 1347- 1356.

11. Ferguson G.T., Cherniack R.M. Management  of  chronic  obsructive  pulmonary  disease. N Engl  J Med 1993; 328: 1017- 1022.

12. Francis RA, Thompson ML, Pavia D, Douglas RB. Ipratropium bromide: mucociliary clearance rate and airway resistance in normal subjects. Br J Dis Chest 1977; 71: 173- 178.

13. Friedman M. A multicenter study of nebulized bronchodilators solutions in chronic obstructive pulmonary disease. Amer J Med 1996; 100 (Suppl 1A): 30S- 39S

14. Friedman M, Serby CW, Menjoge SS, et al. Pharmacoeconomic evaluation of a combination of ipratropium plus albuterol compared with ipratropium alone and albuterol alone in COPD. Chest 1999; 115: 635- 641.

15. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmona­ry disease: NHLBI/WHO global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD) workshop summa­ry. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1256–1276

16. Gross NJ Bankwala Z. Effects of an anticholinergic bronchodilator on arterial blood gases of hypoxemic patients with chronic obstructive pulmonary disease, comparison with a beta-adrenergic agent. Am Rev Respir Dis 1987;136:1091-1094

17. Gross N. Ipratropium bromide. N Engl J Med 1988; 319: 486- 494

18. Gross N, Tashkin D, Miller R, et al. Inhalation by nebulization of albuterol-ipratropium combi­nation (Dey combination) is superior to either agent alone in the treatment of chronic obstruct­tive  pul­­monary disease. Dey Combination Solution Study Group. Respiration 1998;  65: 354-362.

19. Ikeda A, Nishimura K, Koyama H, et al. Oxitropium bromide improves exercise performance in patients with COPD. Chest 1994; 106: 1740- 1745.

 20. Ikeda A, Nishimura K, Koyama H, Izumi T. Comparative dose-response study of three anticholinergic agents and fenoterol using a metred dose inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1995; 50: 62- 66.

21. Karpel JP, Pesin J, Greenberg D, Gentry E. A comparison of the effects of ipratropium bromide and metaproterenol sulfate in acute exacerbations of COPD. Chest. 1990;98:835-9.

22. Karpel JP. Bronchodilator responses to anticholinergic and beta-adrenergic agents in acute and stable COPD. Chest 1991; 99: 871-876.

23. Martin RJ, Bartelson BL, Smith P, et al: Effect of ipratropium bromide treatment on oxygen saturation and sleep quality in COPD. Chest 1999; 115: 1338-1345.

24. Newnham DM. Asthma medications and their potential adverse effects in the elderly: recommendations for prescribing. Drug Saf 2001; 24: 1065- 1080

25. O'Donnell DE, Lam M, Webb KA. Spirometric correlates of improvement in exercise perfor­mance after anticholinergic therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 542- 549

26. Rennard SI, Serby CW, Ghafouri M, et al: Extended therapy with ipratropium is associated with improved lung function in patients with COPD. A retrospective analysis of data from seven clinical trials. Chest 1996; 110: 62-70.

27. Sichletidis L, Kottakis J, Marcou S, et al. Bronchodilatory responses to formoterol, ipratropium, and their combination in patients with stable COPD. Int J Clin Pract 1999;53:185-8

28. van Noord JA, Bantje Th A, Eland ME, et al, on behalf of the Dutch Tiotropium Study Group. A randomised controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000; 55: 289- 294.

29. Teramoto S, Ouchi Y. Does an inhaled b-adrenergic or anticholinergic agent improve gas exchange at rest and during exercise in patients with COPD? Respir Med 1999; 93: 222- 223.

30. van Noord JA, de Munck D, Bantje TA, et al.Long-term treatment of chronic obstructive pul­mo­na­­ry disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur Respir J 2000; 15: 878- 885.

31. Weitzenblum E, Chaouat A, Charpenier C. Sleep-related hypoxemia in chronic obstructive pulmonary disease: causes, consequences and treatment. Respiration 1997; 64:187–193.

თავფურცელი