თავფურცელი

ანთებითი მექანიზმების როლი საძილე არტერიების ათეროსკლეროზული დაზიანების ევოლუციაში

 მ. ბერიძე*, ნ. ყიფშიძე**, მ. როგავა**, რ. შაქარიშვილი*
საქართველოს სახელმწიფო სამედიცინო აკადემიის ნევროლოგიის კათედრა*
თერაპიის ეროვნული ცენტრი**

 გასული საუკუნიდან დაწყებული ჩატარებული ექსპერიმენტული კვლევებიდან ცნობილი გახდა, რომ ანთებით პროცესები მნიშვნელოვან როლს ასრულებს როგორც ზოგადად ათეროგენეზის, ასევე ლოკალური ათეროთრომბული სიხლძარღვოვანი დაზიანების განვითარებაში. ანთებითი ფაქტორის მონაწილეობა ათეროსკლეროზული ფოლაქის ფორმირებასა და მის ემბოლოგენურ ტრანსფორმირებაში განსაკუთრებულ აქტუალობას იძენს ანტილიპიდური მოქმედების მქონე ფარმაკოთერაპიულ პრეპარატებში, კერძოდ, სტატინების ჯგუფში ანტიანთებითი პოტენციალის აღმოჩენასთან დაკავშირებით მრავალ ეპიდემიოლოგიურ კვლევაში ნაჩვენები იყო სტატინების ეფექტი მიოკარდის ინფარქტის პრევენციაში [1], მაშინ როდესაც სტატინების გამოყენებით მიღწეული ლიპიდემიის კორექცია ცერებრული ინსულტის რისკის შემცირებას ვერ უზრუნველყოფს. თუმცა ათეროსკლეროზული ფოლაქით შიგნითა საძილე არტერიის სანათურის 50%-ზე მეტად სტენოზირების შემთხვევაში სტატინების სისტემური დანიშვნა მკვეთრად ამცირებს ტვინის ინფარქტის განვითარების რისკს [2]. აღნიშნული უნდა მეტყველებდეს იმას, რომ ცერებრული ინსულტის მიმართ სტატინების პრევენციული და თერაპიული ეფექტი დაკავშირებულია მათ უპირატესად ლოკალურ ანტიათეროგენურ მოქმედებასთან, რასაც განაპირობებს პრეპარატის ანტიინფლამაციური ზეგავლენა კაროტიდის ინტიმასა და ფოლაქზე. ათეროსკლეროზული ფოლაქის მომწიფების მექანიზმები დეტალურად არის შესწავლილი. ისინი ხასიათდება სისხლძარღვთა ენდოთელიუმის დაზიანებით, რომელსაც მოსდევს მაკროფაგების მიგრაცია, სისხლძარღვთა გლუვი კუნთების პროლიფერაცია და პერივასკულური მონოციტ-მაკროფაგების გაძლიერებული ურთიერთქმედება ლოკალურ ენდოთელუმთან პროანთებითი ციტოკინების - სიმსივნის ნეკროზული ფაქტორი - α (TNF-α) და ინტერლეიკინ-1 (IL-1β) მეშვეობით. შედეგად, ენდოთელიუმი გარდაიქმნება პროანთებით, პროკოაგულაციურ რეაქტანტების შემცველ ზედაპირად და მომზადებულია თრომბოზისათვის შვარცმანის ლოკალური რეაქციის შესაბამისად, IL-1β და TNF-α გამოთავისუფლების საპასუხოდ [3]. მონოციტების პერივასკულური ინფილტრაცია ათეროსკლეროზული ფოლაქის განვითარებისა და ჩამოყალიბების მუდმივი მახასიათებელია. სხვადსხვა მიზეზების გამო პროინფლამაციური ციტოკინების პროდუქცია იწვევს უჯრედშიდა ადჰეზიის მოლეკულის ICAM-1 – ის გაძლიერებულ ექსპრესიას, რაც თავის მხრივ ხელს უწყობს სისხლის მონოციტების, ნეიტროფილების, ლიმფოციტების ადჰეზიას ათეროსკლეროზული ფოლაქის ენდოთელილურ უჯრედებზე და შემდგომ ტრანსენდოთელურ მიგრაციას. ამავე დროს პროანთებითი ციტოკინები სტიმულაციას უწევენ თრომბოციტების გამააქტიურებელ ფაქტორს (PAF), რომელსაც ლოკალური ენდოთელიუმი გადაჰყავს პროკოაგულაციურ, სიმპტომატურ მდგომარეობაში და მუხტავს მას ლოკალური თრომბოზისათვის [4]. ამგვარი მექანიზმის რეალობას ადასტურებენ ცხოველებზე ჩატარებული მრავალიცხოვანი ექსპერიმენტები. მაგალითად, ინსულტის რისკ-ფაქტორების მატარებელი ვირთხების კაროტიდული არტერიების სეგმენტებში და ცერებრალურ სისხლძარღვებში შემჩნეულია მონოციტ-მაკროფაგების გაზრდილი რიცხვი, ხოლო მათი ენდოტოქსინით სტიმულაციისას სისხლსა და ლიქვორში აღმოჩენილია IL-1β და TNF-α მომატებული კონცენტრაციები საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით სიმპტომური (სტენოზური დაზიანება>70%) და ასიმპტომური კაროტიდული ფოლაქების გამოკვლევისას აღმოაჩინეს, რომ სიმპტომურ ფოლაქებში 2,5-ჯერ მაღალი იყო ICAM-1– ის ექსპრესია შედარებით მაღალი ხარისხის სტენოზის შემთხვევაში. ამავე დროს, ICAM-1–ის ექსპრესია მაღალი ხარისხით მასტენოზირებელ სიმპტომატურ ფოლაქებში 50%-ით მეტი იყო, ვიდრე მაღალი ხარისხით მასტენოზირებელ ასიმპტომატურ ფოლაქებში, რაც იმაზე მიგვანიშნებს, რომ ანთებითი მედიატორები დაკავშირებულნი არიან კაროტიდული ფოლაქის სიმპტომატურ მდგომარეობაში გადაყვანასთან [5,6]. Aასიმპტომური კაროტიდული ფოლაქის სიმპტომურ მდგომარეობაში გადასვლა განპირობებულია პროინფლამატორული ციტოკინების ლოკალური პროდუქციის გარკვეულ კრიტიკულ დონემდე მატებაზე, რაც ნორმალურ ენდოთელიუმს გარდაქმნის აქტიურ პროკოაგულაციურ ზედაპირად. მონოციტ-მაკროფაგების აკუმლაცია სუბენდოთელურ კლასტერებში, მაკროფაგების მიერ გამოთავისუფლებული პროტეაზები, ელასტაზა და კოლაგენაზა ასუსტებს ექსტრაუჯრედულ მატრიქსს და ზრდის ფოლაქის რუპტურის ალბათობას. ციტოკინებით სტიმულირებული ფოლაქის პროგრესი განაპირობებს ლიპიდური მასალის ექსტრუზიას კაროტიდულ სანათურში და ამზადებს მას შიგა თრომბოზისათვის [7]. აღმოჩნდა, რომ აქტიური ათეროგენეზი ორგანიზმში იწვევს საპასუხო ანთებით რეაქციას და ლეიკოციტების, ფიბრინოგენის, შედედების V და VII ფაქტორების ზომიერ მატებას სისხლში. ამ მოვლენას ეწოდება ,,ჰემატოლოგიური სტრეს-სინდრომი” და წარმოადგენს სისხლძარღვთა სუბკლინიკური ანთებითი დაზიანების საპასუხო რეაქციას [8]. გარკვეულწილად სწორედ ასეთი ტიპის რეაქცია და სისხლში ანთებითი სუბსტრატების მომატება განაპირობებს თამბაქოს მწეველებში ინსულტების მაღალი რისკის არსებობას [9]. ამგვარად, ანთებითი ციტოკინები ხასიათდებიან ლოკალური სისხლძარღვოვანი მოქმედებით და ხელს უწყობენ ენდოთელიუმზე უჯრედშორისი ადჰეზიის მოლეკულების ექსპრესიის ხარისხის გაზრდას, სისხლძარღვთა გლუვი კუნთების პროლიფერაციის სტიმულირებას, თრომბოციტების აქტივაციას, ჰემორაგიულ ნეკროზსა და ვაზოაქტიური აგენტების გამოთავისუფლებას. დადგენილია, რომ გაზრდილი სტრესის ქვეშ მყოფი ენდოთელური კულტურები იწვევენ ICAM-1, VCAM ადჰეზიური ცილების ექსპრესიის რეგულაციის დარღვევას ტრანსკრიფციის მარეგულირებელი პროტეინის მეშვეობით, რომელსაც უწოდეს ,,სრული სტრესული პასუხის ელემენტი“ SSRE [10] . ჟანგბადის ნაკლებობით გამოწვეული სტრესის შედეგად გააქტივებული SSRE ეკვრის ადჰეზიის მოლეკულის გენის მოქმედ ნაწილს. ამ ჰოპოთეზის მიხედვით SSRE გარკვეული გენების მოქმედების რეგიონშია და იმ საბოლოო, საკვანძო ელემენტს წარმოადგენს, რითაც ბიომექანიკური ძალები ზეგავლენას ახდენენ გენების ექსპრესიაზე და აღძრავენ ათეროსკლეროზულ პროცესებს. არტერიული ჰიპერტენზია და არასატურირებული ცხიმოვანი მჟავები ხელს უწყობენ სისხლძარღვის კედლის ოქსიგენურ სტრესს და ადჰეზიის მოლეკულების ექსპრესიას [10,11]. ამჟამად ათეროსკლეროზის გენეზში გარკვეულ როლს აკისრებენ სისხლის ჰემოდინამიკურ თვისებებსაც. რიგი დაკვირვებები ადასტურებენ, რომ სისხლში ქოლესტერინის მაღალი შემცველობისას (800-1000მგ%) მაღალმოლეკულური პოლიმერების შეყვანა ამცირებს სისხლის ჰიდროდინამიკურ წინააღმდეგობას, რის შედეგადაც ათეროსკლეროზული პროცესები ნაკლებად ვითარდება. ადამიანის სისხლში დადგენილ იქნა ბიოლოგიურად არაიდენტფიცირებული ფაქტორის არსებობა, რომელიც ასეთი პოლიმერის ფუნქციას ასრულებს და ამცირებს სისხლის ჰიდროდინამიკურ წინააღმდეგობას, რაც კოლატერალური სისხლის მიმოქცევის გაუმჯობესებასა და ჰიპოტენზიურ ეფექტებს უწყობს ხელს. ათეროსკლეროზისა და ჰიპერტენზიის შერწყმისას ეს პარამეტრები ტვინის იშემიური დაზიანების მწვავე პერიოდში იზრდება და 3 კვირის განმავლობაში ნარჩუნდება. იშემიური ინსულტების მწვავე პერიოდში ავადმყოფები ნაკლებად არინ კომპენსირებულნი სისხლის საკუთარი ფაქტორის მიხედვით, ვიდრე შედარებით გვიანდელ პერიოდში [12,13].

ათეროგენეზის ხელშემწყობ ფაქტორებს წრმოადგენენ ინფექციური აგენტებიც. მაგალითად Chl. pneumoniae ანტიგენი აღმოჩენილ იქნა კორონარული არტერიებისა და აორტის ათეროსკლეროზულ ფოლაქებში [14]. სხვა კვლევებით დადასტურებული იქნა კაროტიდულ არტერიებში ციტომეგალოვირუსის არსებობა, რომელიც ინტიმას გათხელებას უწყობს ხელს და ქვეკლინიკური ათეროსკლეროზის განვითარების ხელშემწყობ პირობებს ქმნის. არსებობს რამოდენიმე განმარტება იმისა, თუ, როგორ არის ასოცირებული ინფექციებთან დაკავშირებული მომატებული ანთებითი პარამეტრები ვასკულარულ დაზიანებასთან. ერთ-ერთი თვალსაჩინო მექანიზმია ცხელებისას პროკოაგულაციური ტენდენციის გაძლიერება, შრატში პროტეინ-C-ს, პროტეინ-S და ანტითრომბინ-III–ის დონის შემცირება, პლაზმის სიბლანტის გაზრდა, ლეიკოციტების და ფიბრინოგენის დონის მატება, გააქტიურებული ლეიკოციტების მიერ პროანთებითი ციტოკინების ექსპრესიის გაზრდა და ციტოკინებით სტიმულირებული ენდოტოქსინების მიერ დაზიანებული ინტიმას გათხელებულ კედელზე ადჰეზიური პროცესების გაძლიერება [15]. ექსპერიმენტული კვლე¬ვებით დგინდება, რომ აზოტის ოქსიდი ინჰიბიციას უწევს ათეროსკლეროზული პროცესის განვითარების წამყვან ეტაპებს, კერძოდ, NO პროდუქციის დეფიციტი ხელს უწყობს ათეროს¬კლეროზული პროცესის პროგრესირებას. ცნობილია, რომ აზოტის ოქსიდი ვაზორელაქსაციური ეფექტის გარდა ხელს უშლის თრომბციტების აგრეგაციასა და ადჰეზიას, ინფლამატორული აგენტებისა და ქემოკინების ექსპრესიას, სისხლძარღვთა გლუვი კუნთების უჯრედების მიგრაციას და პროლიფერიაციას. აღწერილი პათოფიზიოლოგიური მექანიზმები მონაწილეობენ ათეროსკლეროზული დაზიანების პროგრესირებაში და მასთან დაკავშირებულ კარდიო- და ცერებროვასკულურ დაავადებათა ჩამოყალიბების პროცესში. დადგინდა, რომ აზოტის ოქსიდაზას ენდოთელიალური ფორმის (eNOS) გენური მუტაცია Glu 298Asp წარმოადგენს კაროტიდული ათერომისა და შესატყვისად ანგიოემბოლოგენური ცერებრული ინსულტების განვითარების რისკ-ფაქტორს [16]. საინტერესოა, რომ Glu 298Asp გენურ პოლიმორფიზმსა და კაროტიდული არტერიების სხვადასხვა სეგმენტების სისქეს შორის ასოციაცია არ არის ნაპოვნი, რაც მიგვითითებს, რომ აღნიშნული მუტაცია ხელს უნდა უწყობდეს ფოკალურ სისხლძარღვოვან ფენომენს, როგორიცაა, მაგალითად, კაროტიდულ ბიფურკაციაზე ათეროსკლეროზული ფოლაქის ჩამოყალიბება, ვიდრე ზოგად სისხლძარღვოვან რემოდელირებას. კერძოდ, eNOS ბლოკირება იწვევს პროინფლამატორული სისხლძარღვოვანი ფენოტიპის ჩამოყალიბებას, რაც დასტურდება eNOS ნოკაუტირებულ თაგვებში [17] კაროტიდული სისხლძარღვების კედლის შესქელებით საკონტროლო ჯგუფის ცხოველებისაგან განსხვავებით.

 ლიტერატურა:

 1.       Heart-Protection study collaborative group, MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high –risk individuals, a randomised placebo-controled trial , Lancet –2002, 360:7-22

2.       Endres M. et al, Stroke protection by 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG) –CoA-redictase inhibitors mediated by endothalial nitric oxide synthase, Proc. Natl. Acad, Sci-1998,95:8880-8885, USA

3.       Degraba T., Expression of inflammatory mediators and adhesion molecules in human atherosclerotic plaque, Neurology –1997, 49:15-19.

4.       Penix L, iren A.L., Hallenback J.M., Degraba T.J., Human carotis endarterctomy plaques show expression of intracellular adhesion molecule-1 and tumor necrosis factor-a, Neurology –1996, 74:136-145.

5.       Wanzel K, Ernst M, Rohdle K et al, DNA polymorphism in adhesion molecule genes, a new risk factor for early atherosclerosis, J. Human Genetics-1996, 97:15-20.

6.       Clark W,M., Lauten J. D., Lessov N. et al, Time course of ICAM-1 expression and leukocyte subset infiltration in rat forbrain ischemia , J. Mol.Chem. Neurol.-1995, 25:213-229

7.       Vanderwalt A.C., Becker A.E., Vanderloos C.M. et al Site of intimal rapture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques characterized by an inflammatory processes irrespective of the dominant plaque morphology, J. Circulation-1998, 89:36-44.

8.       Alexander R.W., Hypertension and pathogenesis o atherosclerosis, J. Hypertension-1995, 25:155-161.

9.       Whinstan J.P., Homer D, Ingall T.J. et al, Duration of ciggarete smoking is the strongest predictor of severe extracranial carotid artery atherosclerosis, Stroke, 1990, 21:707-714.

10.   Marui N, Offerman M, Swerlick R. et al, Vascular cell adhesion molecule-1 (ICAM-1) gene transcription and expression are regulated through an antioxidant sensitive mechanism in human vascular endothelial cells, J. Clinical investigations-1998 92:1866-1874.

11.   Nagel T, Resnik N, Atkinson W.J. et al, Shear stress selectively upregulates intracellular adhesion molecule –1 expression cultured human vascular endothelial cells. J. Clinical investigations-1994,885-891.

12.   Ando J, Kamiya A, Flow-dependant regulation of gene expression in vascular endothelial cells, Heart –1996, 37:19-32

13.   Маджидов Н.М. Миржураев Э.М. Бахридтинов Ф.Ш. и соавт. Реактивность мозговых сосудов при оклюзионных поражениях сонных артерииб Ж Неврологии и Психиатрии им. Корсакова-1997, 6 : 51-52.

14.   Patel P, Mendall M.A., Carrington D. et al, Association of Helicobacter Pylori and Chlamidyia pneumoniae infections with coronary heart disease and cardiovascular risk-factors. BMJ-1995, 311:711-714

15.   Nieto F.J., Adam E., Sorlie P. et al, Cohort study of cytomegolovirus infection as a risk-factor carotis intimal-medial thickening, measure of subclinical atherosclerosis, Circulation-1996, 94 :922-927

16.   Lacolley P., Gautier S., Poirier O., Nitric oxide synthase gene polymorphism, blood pressure and aortic siffness in normotensive and hypertensive subjects, J. Hypertens.-1998:16:31-35.

17.   Lembo et al, eNOS Polymorphysm and Carotid atherosclerosis, Stroke-2001, 31:735-740.

თავფურცელი