თავფურცელი

მიოკარდიუმის პერფუზიის გაუმჯობესების შეფასება ენდოთელიუმის
ფუნქციის ზოგიერთი მარკერის მიხედვით
II ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებისთვის

 თ. დავარაშვილი
თერაპიის ეროვნული ცენტრი

 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულთა რიცხვი დაახლოებით 100 მილიონს აღწევს მთელს მსოფლოიში [1]. მათ შორის II ტიპის შაქრიანი დიაბეტი (არაინსულინდამოკიდებული) გვხვდება 90-95%-ში და ამასთანავე ყოველწლიურად მატულობს ცხოვრების წესით განპირობებული რისკის ზემოქმედების ზრდასთან დაკავშირებით. როგორც ცნობილია, ინსულინრეზისტენტობა და II ტიპის შაქრიანი დიაბეტის დროს განვითარებული მიკრო- და მაკროანგიოპათია დაკავშირებულია ენდოთელიუმის დისფუნქციასთან [2-7].

ინსულინრეზისტენტობა იწვევს სიმპატო-ადრენალური სისტემისა (სას) და რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის (რაას) აქტივაციას. რენინ-ანგიტენზინალ¬¬¬დოსტერონის სისტემის აქტივაციისას ირღვევა ბალანსი ვაზოდილატაციურ (პროსტაციკლინი და NO) და ვაზოკონსტრიქციულ (ენდოთელინ-1 და ანგიოტენზინ II)¬ ფაქტორებს შორის, რის შედეგადაც ვითარდება ენდოთელიუმის დისფუნქცია. რაას-ის აქტივაციით გამოწვეული პროცესების მედიატორს წარმოადგენს ანგიოტენ¬ზინ-II. აქედან გამომდინარე ბოლო წლებში აგფ-ის ინჰიბიტორების ზემოქმედების შესწავლამ ენდოთელიუმის დისფუნქციის განვითარებაზე კვლავ აქტუალობა შეიძინა. ენდოთელიუმის დისფუნქციის განვითარებაზე აგფ ინჰიბიტორების ზემოქმედების შესწავლისას მეცნიერები დაინტერესდნენ მედიკამენტით - ქვინაპრილი (აკუპრო). ქვინაპრილი სხვა აგფ ინჰიბიტორებისგან განსხვავდება ქსოვილოვან აგფ-თან დიდი მსგავსებისა და მასთან შეკავშირების დიდი უნარით.

კვლევაში TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) ნაჩვენები იქნა, რომ აგფ-ის ინჰიბიცია ქვინაპრილით აუმჯობესებს ენდოთელიუმის დისფუნქციას იმ პაციენტებში, რომლებიც იყვნენ ნორმოტენზიური და არ ჰქონდათ მძიმე ჰიპერლიპიდემია ან გულის უკმარისობის ნიშნები [8].

J. E. Fabre, A. Rivard და სხვა თანაავტორები სწავლობდნენ რა ქვინაპრილის ზემოქმედებას ცხოველის მოდელში დაადგინეს, რომ ქვინაპრილი ხელს უწყობს იშემიური ქსოვილის თერაპიულ ანგიოგენეზს [9]. როგორც ჩვენს მიერ ჩატარებულმა კვლევამ გვიჩვენა II ტიპის შაქრიანი დიაბეტის დროს ქვინაპრილი მიოკარდიუმის პერფუზიას აუმჯობესებს [12]. ამდენად, აქტუალურად გვეჩვენება ამ თერაპიული ფენომენის შესაძლო ბიქიმიური საფუძვლების შესწავლა, კერძოდ კი ქვინაპრილის ზე¬მოქმედებით მიოკარდიუმის პერფუზიის გაუმჯობესების შეფასება ენდოთელიუმის ფუნქციის ზოგიერთი მარკერის მიხედვით II ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებისთვის.

მასალა და მეთოდები: კვლევისთვის შერჩეული იყო პაციენტები მეტაბოლური სინდრომით. მეტაბოლური სინდრომის სიმპტომკომპლექს შეადგენდა ჭარბი წონა, არტერიალური ჰიპერტენზია, II ტიპის შაქრიანი დიაბეტი, ჰიპერლიპიდემია. კვლევაში მონაწილეობდა 32 პაციენტი: 21 მამაკაცი (საშ. საკი 59,6±9,28) 11 ქალი (საშ. ასაკი 55,7±6,15) II ტიპის შაქრიანი დიაბეტის საშუალო ხანგრძლიობა 8,6±6,3წ. შაქრიანი დიაბეტის მკურნალობა ტარდებოდა პეროლარული მედიკამენტებით: გლიბენკლამიდით, მეტფორმინ ჰიდროქლორიდით, გლიკლაზიდით, გლიმეპერიდით. 

კვლევაში მონაწილე ყველა პაციენტს აღენიშნებოდათ არტერიული ჰიპერტენზია-I სტადია JNC-VI კლასიფიკაციის მიხედვით (TA საშ. იყო 140±19,42მმჰგ). კვლევაში ჩართული არ იყვნენ პაციენტები თირკმლის ან ღვიძლის დაავადებებით, რომლებიც ზღუდავენ აგფ ინჰიბიტორების გამოყენებას.

კვლევაში მონაწილე პაციენტებს 2 (ორი) კვირით ადრე უწყდებოდათ ნიტრატისა და კალციუმის ანტაგონისტების მიღება. ქვინაპრილის დღიური დოზა შეადგენდა 20-40მგ-ს. გლიკემიის, არტერიული წნევისა და ლიპიდური ცვლის კონტროლს ვახდენდით კვლევის დაწყებიდან სამი და ექვსი თვის შემდეგ. გლიკემიას ვაფასებდით გლიკოზირებული ჰემოგლობინის მონაცემების მიხედვით.

ქვინაპრილით მკურნალობამდე და მკურნალობიდან ექვსი თვის შემდეგ სისხლის შრატში ვზომავდით აზოტის ჟანგს (NO) და ქსოვილოვანი პლაზმინოგენის აქტივატორს (PAI-1), დღე-ღამის შარდში ვიკვლევდით ალბუმინს (AL), თერთმეტ [11] პაციენტში შევისწავლეთ მიოკარდიუმის პერფუზია SPECT-iT [10].

ალბუმინის გაზომვა ხდებოდა იმუნოტურბიდიმეტრული მეთოდით, გაზომვის დაბალი ზღვარით (Biosistems). PAI-1-ის ვზომავდით იმუნოფერმენტული მეთოდით (ELISA method. Chromolize PAI-1 assay). NO-ს გამოკვლევისათვის ვიღებდით სისხლს. მას ვათავსებდით პოლიეთილენის 20 მმ სიგრძის მილებში, ვყინავდით თხევად აზ¬ოტ¬ში (-196⁰C) და ვათავსებდით სპექტრომეტრის რეზონატორში კვარცის დიუარის გამოყენებით. კომპიუტერული პროგრამისა და თვითმწერი ხელსაწყოების საშუალებით ვიღებდით ეპრ სიგნალების ჩანაწერს ეპრ-სპექტრომეტრით РЭ-1307.

შედეგები: ქვინაპრილით მკურნალობიდან ექვსი თვის შემდეგ აზოტის ჟანგის (NO) მაჩვენებლები სარწმუნოდ გაუმჯობესდა სამივე ჯგუფში (ცხრილი #1). კვლევის დაწყებამდე 15 პაციენტს (46,9%) პროტეინურია არ აღენიშნებოდა, 14 პაციენტში (43,7%) გამოლინდა მიკროალბუმინურიის რანგის პროტეინურია, სამ პაციენტში (9,4%) კი მაკროალბუმინურია დღე-ღამის შარდში ალბუმინის შემცირება მკურნალობის შემდეგ, როგორც ძირითად საკვლევ ჯგუფში, ასევე მამაკაცებში და ქალებში სტატისტიკურად სარწმუნო არ იყო (ცხრილი #1).

 cxrili #1

ცხრილი #2

მკურნალობამდე დაQმკურნალობის შემდეგ ქსოვილოვანი პლაზმინოგენის აქტივატორის ინჰიბიტორი-1-ის მაჩვენებლებს შორის სარწმუნო განსხვავება არ გამოვლინდა არც ძირითად ჯგუფში და არც ქალებში (ცხ. #1). მამაკაცებში PAI-1 შემცირდა, მაგრამ შემცირება სტატისტიკურად სარწმუნო არ იყო 24,4±15,3vs17,7±13,6 (P=0,22). მიკროალბუმინურია წარმოადგენს რა II ტიპის შაქ¬რიანი დია¬¬¬ბე¬ტის დროს განვითარებული მიკრანგიოპათიის მარკერს, პაციენტების ამ ჯგუფში შე¬¬ვის¬წავლეთ ქვინაპრილის გავლენა სისხლის შრატში NO, PAI-1- ის, დღე-ღამის შარდში AL-ის მაჩვენებლებზე. პაციენტების ამ ჯგუფში როგორც NO გაუმ¬ჯო¬ბე¬სება ისე ალბუ¬მი¬ნის შემცირება დღე-ღამის შარდში სტატისტიკურად სარ¬წმუ¬ნო იყო (ცხ. #2). PAI-ის მაჩვენებლებს შორის სარწმუნო განსხვავება არ გამოვლინდა 19,5±16,7vs22,6±14,7 (P=0,67). როგორც ადრე გამოქვეყნებულ შედეგებში [10] 11 პაციენტიდან, რომელთანაც ჩატარდა SPECT, ცხრა პაციენტში მივიღეთ მიოკარდიუმის პერფუზიის გაუმჯობესება. Pპაციენტების ამ ჯგუფში ისე, როგორც ძირითად jguf­Si NO-ს მაჩვენებლები სარწმუნოდ გაუმჯობესდა, დღე-ღამის შარდში ალბუმინის შემცირება და PAI-1-ის მაჩვენებლებს შორის განსხვავება სტატისტიკურად სარწმუნო არ იყო (ცხ. #3). ცხრა პაციენტიდან, რომელთანაც მიოკარდიუმის პერფუზია გაუმჯობესდა, ოთხ პაციენტში მიკროალბუმინურია გამოვლინდა. პაციენტების ამ ჯგუფში NO-სა და PAI-1-ის მაჩვენებლები გაუმჯობესდა, მაგრამ NO-გან განსხვავებით PAI-1-ის სტატისტიკურად სარწმუნო არ აღმოჩნდა. დღე-ღამის შარდში ალბუმინის შემცირება სტატისტიკურად სარწმუნო იყო (იხ.ცხ.4).

 ცხრილი #3      

G

განხილვა: ჩვენი კვლევის შედეგების მიხედვით ქვინაპრილით მკურნალობის ექვსი თვის შემდეგ NO-ს მაჩვენებლები გაუმჯობესდა ყველა პაციენტში და დღე-ღამის შარდში ცილა მნიშვნელოვნად შემცირდა პაციენტებში მიკროალბუმინურიით.

              ცხრილი #4

 ქვინაპრილით მკურნალობის ფონზე მიოკარდიუმის პერფუზიის გაუმჯობესება სავარაუდოდ დაკავშირებულია ენდოთელიუმ-დამოკიდებული ვაზოდილატაციური ფაქტორის, NO მომატებასთან, რის შედეგადაც ენდოთელიუმის ფუნქციის გაუმჯობესებას აქვს ადგილი. Pპაციენტების იმ ჯგუფებში, სადაც მიკროალბუმინურიასთან ერთად გამოვლინდა მაკროალბუმინურია, დღე-ღამის შარდში ალბუმინის სტატისტიკურად არასარწმუნო შემცირება იმის მაჩვენებელია, რომ ქვინაპრილი მიკროალბუმინურიის რანგის პროტეინურიის დროს არის ეფექტური. ექსპერიმენტული და კლინიკური მონაცემების მიხედვით აგფ ინჰიბიტორების და მათ შორის ქვინაპრილის ანტიპროტეინურულ ეფექტი მულტიფაქტორულია; მათ შორის მნიშვნელოვანია ინტრაგლომერული წნევის შერჩევითი დაქვეითება. ადრე ჩატარებულმა კვლევებმა [11] გვიჩვენეს, რომ ქვინაპრილის ზემოქმედებით PAI-1 მცირდება, თუმცა ჩვენს კვლევაში მაჩვენებლები სარწმუნოდ არ განსხვავდებოდა, რაც სავარაუდოდ შეიძლება აიხსნას ჰომოსტაზის სისტემაზე მრავალი ფაქტორის ზემოქმედებით.

ამრიგად, ქვინაპრილი მიოკარდიუმის პერფუზიას II ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში აუმჯობესებს სისხლძარღვთა ენდოთელიუმის დისფუნქციის გაუმჯობესების შედეგად.

 ლიტერატურა:

1.       Amos AF, McCarty DJ, Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complication estimates and projections to the year 2010. Diabet Med. 1997; 14(suppl 5):S1-S85.

2.       Hogikyan RV, GALEKI AT, pitt B, Halter JB, Greene DA, Supiano MA 1998 Specific impairment of endothium-dependent vasodilatation in subjects with typa 2 diabetes independent of obesity. J Clin Endocrinol Metab 83: 1946-1952.

3.       Mcveigh GE, Brennan GM, Jonston CD 1992 Impaired endothelium-dependent and independent vasodilation in pacients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 35:771-776.          

4.       Vallance P, Calver A, Collier J 1992 The vascular endothelium in diabetes and hyper­ten­si­on. J Hyprtens Suppl 10:S25-S29.

5.       Obrien SF, Watt GF, Best JD 1997 Low-density lipoprotein size, high-density lipoprotein concentration, and endothelial dysfunction in type 2 diabetes. Diabet Med 14:974-976.

6.       Watts GF, Obrien SF, Millar JA 1996 Impaired endothelium-dependent and independent Dilatation of forearm resistance arteries in men with diet-treated non-insulin-dependent Diabetes; role of dyslipidemia. Clin Sci 91: 567=573.

7.       Cipolla MJ, Harker CT, Porter JM 1996 Endothelial function and adrenergic reactiviinhuman type-II diabetic resistance arteries. J Vasc Surg 23: 940-949.

8.       G. B. John Mancini, MD; G.C. Henry, MS Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition With Quinapril Improves Endothelial Vasomotor Dysfunction in Patients With Coronary Artery Disease Circulation. 1996; 94:258-265.                              

9.       J. E. Fabre, A. Rivard Tissue Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme Activity Stimulates Angiogenesis In Vivo Circulation. 1999;99:3043-3049.                              

10.    NK. Kipshidze, F. Todua, T. Davarashvili, T. Vahktangadze Effect of Quinapril on Induces of Myocardial Perfusion Scintigraphy at Type II Diabetes Mellitus. ANNALS of BIOME­DI­CAL RESEARCH and EDUCATION. 2006;1.

11.    N. J. Brown, M. A. Agirbasli , G.H. Williams, W. R. Litchfield, D. E. Vaughan Effect of Activation and Inhibition of the Renin-Angiotensin System on Plasma PAI-1. Hypertension;32:965-971.

თავფურცელი